а) Определение. Токсическая и лекарственно-индуцированная гепатотоксичность определяются как повреждение печени любой степени тяжести, вызванное воздействием ЛС или токсического вещества, являются частой причиной острого повреждения печени и составляют >50% всех случаев острой печеночной недостаточности с печеночной энцефалопатией в США.
Гепатотоксичность описывается как побочный эффект у многих ЛС, однако число случаев не так велико, принимая во внимание количество выписанных рецептов.
б) Эпидемиология. Имеется мало данных об эпидемиологии токсических и лекарственно-индуцированных поражений печени. Поскольку сообщается менее чем о 10% фактических случаев заболеваний, истинную частоту поражений печени, вызванных воздействием токсинов и ЛС, трудно определить (за исключением относительно закрытых популяций). Например, частота лекарственно-индуцированной острой печеночной недостаточности составляет 1,6:1 млн человеко-лет.
Парацетамол на сегодняшний день является ведущей причиной развития острой лекарственно-индуцированной печеночной недостаточности в США. В развивающихся странах такие заболевания печени встречаются гораздо реже, поскольку используется меньше отпускаемых по рецепту ЛС. Около 20% диагностированных случаев гепатоксичности могут быть связаны с приемом травяных и пищевых добавок. В стационарах третьего уровня лекарственное повреждение печени составляет 10% от причин возникновения тяжелого острого гепатита.
в) Патофизиология. Печень играет центральную роль в метаболизме экзогенных веществ. Большинство ЛС и ксенобиотиков легко проникают через плазматическую мембрану кишечника путем простой диффузии, потому что они липофильны. Биотрансформация — это процесс, происходящий в печени, при котором липофильные агенты становятся более гидрофильными, что приводит к выведению ЛП с мочой или желчью. В большинстве случаев в рамках биотрансформации неполярное соединение превращается в полярное в несколько этапов.
В первую очередь этому способствуют процессы окисления (например, гидроксилирование), опосредованные цитохромом Р-450. Следующим этапом обычно является этерификация с образованием сульфатов и глюкуронидов, процесс, который приводит к присоединению высокополярных групп к гидроксильной группе. Эти 2 ферментативные стадии называются фазой I (окисление цитохромом Р-450) и фазой II (этерификация). Другие важные метаболические процессы включают воздействие глутатион-S-трансферазы, ацетилирующих ферментов и алкогольдегидрогеназы, но основные метаболические пути для метаболизма большинства ЛП включают окисление и последующую этерификацию.
1. Патогенез. Точные детали патогенеза поражения печени для большинства ЛП неясны. Один и тот же ЛП может оказать токсический эффект несколькими способами. Один из основных принципов заключается в том, что высокоэнергетические нестабильные метаболиты исходного ЛП, являющиеся результатом активации цитохрома Р-450, связываются с клеточными белками или ДНК и нарушают функцию гепатоцита. Возможно, лучшая иллюстрация к лекарственно-индуцированному поражению печени — воздействие парацетамола.
Хотя этот ЛП повсеместно используется как ненаркотический анальгетик, его прием в больших количествах приводит к центрилобулярному некрозу. Метаболический путь парацетомола включает реакции фазы I и фазы II, детоксикацию глутатиона и образование реакционноспособных промежуточных продуктов (рис. ниже).
Метаболизм парацетамола. Хотя парацетамол метаболизируется в основном путем сульфатирования или глюкуронирования в нормальных условиях, превышение рекомендуемой дозы увеличивает долю лекарственного препарата, метаболизируемого посредством цитохрома Р-450 2Е1, что приводит к синтезу промежуточного метаболита — N-аминопарахинонамина (А). Это соединение приводит к повреждению печени, если только глутатион не влияет на этот процесс, способствуя продукции инертной, растворимой в воде меркаптуровой кислоты. Присутствие алкоголя, который конкурирует за цитохром Р-450 2Е1, не только ингибирует образование N-аминопарахинонамина, но и индуцирует фермент так, что его период полураспада удлиняется (В и С). После прекращения употребления алкоголя образование N-аминопарахинонамина усиливается посредством индуцированного фермента и отсутствия конкуренции со стороны алкоголя. Токсичность представляет собой динамический процесс и может быть наиболее выражена в течение 24 ч после прекращения употребления алкоголя
Присутствие алкоголя, который конкурирует за цитохром Р-450 2Е1, не только ингибирует образование N-аминопарахинонамина, но также индуцирует фермент, так что его период полураспада замедляется и фермент присутствует в большем количестве. После прекращения приема алкоголя образование N-аминопарахинонамина усиливается за счет присутствия индуцированного фермента и отсутствия конкуренции со стороны алкоголя. Токсичность представляет собой динамический процесс и может быть наиболее выражена в течение 24 ч после прекращения употребления алкоголя.
Глюкуронирование и сульфатирование происходят в качестве начальной стадии детоксикации, поскольку исходное соединение содержит гидроксильную группу. Возможность метаболизироваться по этим путям значительно превышает суточную потребность, поэтому даже пациенты с очень запущенными заболеваниями печени имеют адекватную способность к глюкуронизации, что объясняет, почему при приеме парацетамола у больных циррозом не наблюдается явного усиления токсичности.
2. Генетика:
2.1 Полиморфизм ферментов. Хотя парацетамол является дозозависимым токсином, небольшая частота идиосинкразической лекарственной токсичности (1:10 000 пациентов) свидетельствует о важности факторов внешней среды и хозяина (табл. 1). Генетически измененные изоферменты цитохрома Р-450 могут частично объяснить наблюдаемые индивидуальные различия в реакции на ЛС. Примером может служить дебризохин, антигипертензивный ЛП, распространенный в Европе, гидроксилирующийся цитохромом Р-450 2D6, изоформой, которая полностью отсутствует у 5% населения.
Отсутствие цитохрома Р-450 2D6 значительно продлевает период полураспада ЛП. Другим примером является феномен быстрого и медленного ацетилирования, который обуславливает особенности метаболизма изониазида у различных этнических групп. Большинство известных разнообразных генетических вариантов цитохрома, которые встречаются относительно часто, не всегда могут объяснить образование того или иного токсического промежуточного метаболита у некоторых больных.
Большинство ЛС — это небольшие органические соединения, которые вряд ли способны вызвать иммунный ответ. Хотя некоторые реакции на токсичные ЛС связаны с очевидной аллергической реакцией, большинство из них таковыми не являются. При этом могут быть задействованы иммунные механизмы, не связанные с системными аллергическими реакциями, опосредованными IgE или кожной гиперчувствительностью. Исследования показывают, что продукты метаболизма цитохрома Р-450, промежуточные продукты, образующиеся в микросомах, ковалентно связываются с самим ферментом, образуя аддукт ЛС-гаптен, который выводит фермент из строя и повреждает клетку.
Затем данный гаптен вызывает иммунный ответ, направленный против неоАГн. Было показано, что цитохром Р-450 перемещается к плазматической мембране, тем самым позволяя аддукту стать мишенью последующей цитолитической атаки. Неясно, являются ли мишенями эти аддукты или более мелкие пептиды, представленные HLA класса I и класса II. Связь между неоАГн, аутоАТл и гепатотоксическими ЛП подразумевает иммунологический механизм, как и латентный период, который представляет собой задержку между первым приемом ЛС и появлением признаков токсичности.
Независимо от того, вызывает ли отдельный ЛП значительный некроз клеток, аддукты ЛС-Р-450 могут вызывать иммунный ответ. Любой последующий аддукт, присутствующий на поверхности гепатоцитов, вызовет дальнейший ответ. Ответы могут быть опосредованы действием АТл или возникать в результате прямой цитолитической атаки Т-клеток, прошедших прайминг. Специфические генетически детерминированные компоненты иммунного ответа могут иметь важное значение.
Специфический гаплотип HLA был связан с гепатитом, индуцированным [амоксициллин + клавуланат], были идентифицированы другие полиморфизмы, кодирующие повышенную восприимчивость. Однако маловероятно, что для большинства гепатоцеллюлярных реакций будет выявлен один конкретный полиморфизм, даже если фенотип повреждения хорошо описан, как, например, для изониазида. На каждого пациента с тяжелым лекарственно-индуцированным повреждением печени часто приходится гораздо больше пациентов с асимптомным повышением уровня АЛТ и ACT, которое постепенно снижается, несмотря на продолжение приема ЛП, — это называют адаптивной реакцией.
2.2 Другие механизмы. При медикаментозном холестазе ключевым событием патогенеза, как правило, является нарушение работы специфических транспортных каналов в гепатоцитах или холангиоцитах. Эстрогены или андрогенные стероиды могут вызывать множественные изменения в работе транспортных систем каналикулярной мембраны, которые влияют, в частности, на каналикулярный насос экспортера желчных кислот. Для некоторых ЛП специфическое нарушение митохондриального дыхания может привести к микровезикулярному стеатозу и лактат-ацидозу.
3. Гепатотоксические лекарственные препараты. Хотя существует несколько ЛП, гепатотоксичность которых напрямую связана с их дозировкой, большинство ЛС, оказывающихся виновниками лекарственно-индуцированной гепатотоксичности, вызывают ее идиосинкразически, непредсказуемо (табл. 2). Использование травяных и пищевых добавок, по-видимому, в течение последнего времени все чаще и чаще вызывает поражение печени в США.
Наиболее распространенными причинами гепатотоксичности среди таких добавок являются ЛС для наращивания мышечной МТ, содержащие андрогенные стероиды, которые приводят к тяжелому холестазу, а также продукты для похудения, которые могут вызывать гепатоцеллюлярные повреждения различной степени тяжести, включая смертельные случаи.
3.1 Дозозависимые лекарственные препараты. Парацетамол и некоторые другие ЛП, по-видимому, имеют абсолютно четкий дозозависимый гепатотоксический эффект, хотя идиосинкразические эффекты ЛП также играют определенную роль (табл. 3). Некоторые токсины, такие как а-аманитин, вырабатываемый грибами Amanita, вызывают дозозависимые повреждения печени. Отравление грибами Amanita может произойти после приема внутрь грибов Amanita phalloides или Amanita virosa.
Дозозависимое токсическое действие на печень приписывается аматоксину, входящему в состав грибов, токсическое действие которого усиливается благодаря его характеристикам энтерогепатической рециркуляции; токсическое действие проявляется при каждом цикле рециркуляции через печень.
3.2 Идиосинкразические реакции. Лекарственные реакции возникают с разной частотой: по разным данным, вариабельность составляет 1:1000— 200 000 пациентов. Характерные особенности этих реакций включают их нечастую встречаемость, различные временные интервалы между первоначальным воздействием ЛС и началом реакции, а также различную тяжесть у пораженных лиц. Существует также понятие «классовые эффекты», которое заключается в возникновении схожих реакций на ЛП одного класса (табл. 4).
Отмечено, что повторный контакт с ответственным за развитие реакции ЛС обычно приводит к развитию более быстро возникающей и тяжелой реакции, чем наблюдалась после первоначального воздействия. АБ, антиконвульсанты и НПВС чаще ассоциируются с возникновением лекарственно-ассоциированных заболеваний печени, тогда как статины, гормоны, гипотензивные ЛП, дигоксин и антиаритмические ЛП реже вызывают поражение печени. В некоторых случаях идиосинкразические реакции настолько редки, что ЛП продолжают применять, если его эффективность или уникальность делают риск приемлемым.
Примером может служить изониазид, который является одним из немногих ЛП, часто вызывающим лекарственно-ассоциированное повреждение печени. У лиц, получающих изониазид в качестве единственного ЛС для профилактики туберкулеза, повышенный уровень аминотрансфераз может развиться в 15-20% случаев, однако тяжелый некроз печени развивается только у 0,1-1% пациентов — показатель, который высок по сравнению с частотой возникновения идиосинкразических лекарственных реакций на другие ЛП, но достаточно низок для изониазида из-за его эффективности, чтобы оставаться ключевым ЛС в данной ситуации.
ЛП, которые требуют относительно высокой дозы >100 мг/сут и которые обладают высокой липофильностью, связаны с более высокой частотой повреждения печени.
