а) Клинические проявления. Около 50% случаев наблюдается в течение 30 дней после начала приема ЛП, около 80% случаев — в течение 90 дней. У пациентов могут отмечаться некоторые неспецифические жалобы, несмотря на высокий уровень аминотрансфераз. Клинические признаки включают тошноту, усталость, боли в правом подреберье, а также неспецифические симптомы, подобные тем, которые наблюдаются при других формах острого гепатита.
Могут отмечаться лихорадка или фарингит (обычно при воздействии фенитоина). Никаких конкретных физикальных данных, усиливающих подозрение на возникновение токсической реакции на ЛП, нет, за исключением, возможно, сыпи. Любой пациент, у которого развивается желтуха, подвержен риску тяжелого или смертельного исхода, а пациенты, которые продолжают принимать ЛП, несмотря на желтуху, подвергаются самому высокому риску летального исхода.
б) Диагностика. Диагностика основывается на повышенном уровне аминотрансфераз (при условии исключения других причин), четких дифференциальных биомаркеров для установления этого диагноза нет. Аномальные высокие уровни аминотрансфераз при применении нового ЛП указывают на высокую вероятность лекарственной реакции и должны привести к немедленному прекращению приема ЛП, а не к назначению диагностических исследований для подтверждения или исключения диагноза.
Немедленное прекращение приема ЛС при первых признаках поражения печени может предотвратить большинство фатальных повреждений печени.
Оценка пациента с подозрением на развитие лекарственной реакции направлена на установление времени приема для всех ЛП или БАДов, травяных добавок, которые пациент мог принимать до начала болезни. ЛП, ответственные за поражение печени, как правило, начинают принимать за 5-90 дней до появления симптомов. Наличие вирусного гепатита, ЖКБ, алкогольной болезни печени, беременности, тяжелой СН или периода гипотензии указывает, прежде всего, на эти причины патологии печени.
Менее часто ЦМВ, ВЭБ и другие ВГЧ могут вызывать повреждение печени в первую очередь у людей с иммуносупрессией.
Если все эти причины могут быть исключены, временная связь воздействия ЛП укладывается в рамки возникновения лекарственного поражения, состояние пациента улучшается после отмены ЛП, диагноз становится более надежным. Биопсия печени имеет ограниченное значение, поскольку гистологическая картина в большинстве случаев лекарственного поражения печени ничем не отличается от таковой при вирусном гепатите. Тем не менее проведенная биопсия печени (как правило, в случае затрудненной ДД) может выявить эозинофилы или гранулемы, соответствующие лекарственному поражению печени.
1. Типы лекарственных реакций. Хотя большинство повреждений печени связаны с прямым некрозом или апоптозом гепатоцитов (гепатоцеллюлярное повреждение), некоторые ЛП повреждают в первую очередь желчные протоки или канальцы и вызывают холестаз без значительного повреждения гепатоцитов. Другие ЛП воздействуют на синусоидальные клетки или представляют собой особый паттерн поражения печени, затрагивающий несколько типов клеток (смешанный тип). Другой подход к лекарственным реакциям подчеркивает связанные с этим гистологические изменения и тип клеток (табл. 4 и рис. ниже).
Механизмы поражения печени. При каждой форме повреждения печени поражаются определенные органеллы, хотя могут быть затронуты сразу несколько структур клетки. Гепатоцит может быть поражен по меньшей мере шестью способами. А. Нарушение внутриклеточного кальция приводит к разборке фибрилл актина на поверхности гепатоцитов, что приводит к образованию пузырей на клеточной мембране и последующему разрыву и лизису клеток. Б. При холестатических заболеваниях нарушение актиновых нитей может происходить с потерей ворсинчатых отростков. Взаимодействие с ионными насосами ограничивает выведение билирубина и других органических соединений. В. Большинство гепатоцеллюлярных реакций вовлекают систему цитохрома Р-450. Участвующая в этом высокоэнергетическая реакция может привести к связыванию лекарственных средств с ферментом и созданию нового аддукта. Г. Фермент/лекарственное средство аддукты могут перемещаться на клеточную поверхность и служить мишенями для цитолитической атаки Т-клетками. Е. Активация апоптотических путей приводит к гибели клеток. Д. Ингибирование р-окисления или дыхания в митохондриях приводит к накоплению микровезикулярного жира и молочнокислому ацидозу, характерному для различных агентов, включая аналоги нуклеозидов, тетрациклин и ацетилсалициловую кислоту. АТР — аденозинтрифосфат; FAD — флавинадениндинуклеотид; FFA — свободная жирная кислота; NAD — никотинамидадениндинуклеотид; ros — активные формы кислорода; TnFr — рецептор фактора некроза опухоли, TRAIL-рецепторы — фактор некроза опухоли SF10 (TNFSF10)
1.1 Гепатоцеллюлярные реакции. Гепатоцеллюлярные реакции являются наиболее распространенным типом реакций, опосредующих лекарственно-индуцированное поражение печени, на их долю приходится 90% всех случаев (табл. 5). Они характеризуются повышением уровня печеночных ферментов в сыворотке крови, отражающим гепатоцеллюлярное повреждение. Обычно улучшение состояния наступает быстро после отмены ЛП (в период от 1 до 2 мес), а фульминантная и острая печеночная недостаточность с печеночной энцефалопатией развивается лишь у немногих пациентов.
Данные гистологических исследований, как правило, представлены некрозом и клеточной инфильтрацией. Некроз может быть зональным (например, индуцированный парацетамолом или четыреххлористым углеродом) или диффузным (например, индуцированный галотаном). Воспалительная реакция состоит из лимфоцитов или эозинофилов. Массивный некроз может вызвать острую печеночную недостаточность и смерть.
Токсичность парацетамола является наиболее распространенной причиной возникновения острой печеночной недостаточности в США, и ее механизм наиболее изучен. Частота лекарственно-опосредованного повреждения печени вследствие влияния парацетамола широко варьирует во всем мире, но становится все более частой и распространенной. Повреждение печени предсказуемо происходит после преднамеренной суицидальной передозировки ЛС.
Это также происходит, когда парацетамол используется в чрезмерных дозах или иногда даже в стандартных терапевтических дозах с целью противовоспалительного, обезболивающего эффекта.
Токсичность ЛП повышается, когда пациенты голодают или длительно злоупотребляют алкоголем из-за индукции ферментов и истощения глутатиона. Для сравнения: эпизодическое потребление алкоголя может защитить от токсичности парацетамола в период приема алкоголя. После этого «рикошетное» увеличение доступного цитохрома Р-450 2Е1 приводит к повышенной токсичности в течение 12 ч после приема внутрь из-за индукции фермента (см. рис. ниже).
Метаболизм парацетамола. Хотя парацетамол метаболизируется в основном путем сульфатирования или глюкуронирования в нормальных условиях, превышение рекомендуемой дозы увеличивает долю лекарственного препарата, метаболизируемого посредством цитохрома Р-450 2Е1, что приводит к синтезу промежуточного метаболита — N-аминопарахинонамина (А). Это соединение приводит к повреждению печени, если только глутатион не влияет на этот процесс, способствуя продукции инертной, растворимой в воде меркаптуровой кислоты. Присутствие алкоголя, который конкурирует за цитохром Р-450 2Е1, не только ингибирует образование N-аминопарахинонамина, но и индуцирует фермент так, что его период полураспада удлиняется (В и С). После прекращения употребления алкоголя образование N-аминопарахинонамина усиливается посредством индуцированного фермента и отсутствия конкуренции со стороны алкоголя. Токсичность представляет собой динамический процесс и может быть наиболее выражена в течение 24 ч после прекращения употребления алкоголя
Пациенты с непреднамеренной передозировкой парацетамола могут иметь более тяжелое состояние, чем пациенты, решившие осознанно употребить высокую дозировку ЛП, потому что первые обращаются за помощью позже. Лучший исход после острой передозировки может быть объяснен более ранним обращением к врачу и применением ацетилцистеина (N-ацетилцистеина) — эффективного антидота.
Тем не менее пятая часть попыток самоубийства с использованием парацетамола связана с тяжелым поражением печени и потенциальным летальным исходом.
Чрезвычайно высокие значения аминотрансфераз (часто >6000 МЕ/л, а иногда и до 30 000 МЕ/л), наблюдаемые при приеме большого количества парацетамола, помогают дифференцировать состояние от вирусного гепатита или другого лекарственного повреждения. Этот признак сверхострого повреждения (высокий уровень аминотрансфераз, низкий уровень билирубина) почти патогномоничен для передозировки парацетамола, которая может остаться нераспознанной, если не будет собран тщательный анамнез.
Наличие противоядия делает установление диагноза крайне важным. Антидот ацетилцистеин (N-ацетилцистеин) может вводиться через назогастральный зонд сразу при поступлении и следующие 72 ч, создавая доступный глутатионовый субстрат. Стандартное лечение — в/в [ацетилцистеин (N-ацетилцистеин) 140 мг/кг + 5% декстроза 300 мл] в течение 1 ч с последующим введением 5% декстрозы 70 мг/кг за 1 ч Q4H в течение 48 ч. Можно применить нагрузочную дозу внутрь 140 мг/кг, а затем 70 мг/кг Q4H, обеспечивая в целом 17 доз (72 ч). Ожидаемая выживаемость превышает 80%, хотя иногда требуется трансплантация печени.
1.2 Холестатические реакции. Холестатические реакции описаны для многих ЛП. Холестаз представляет собой уменьшение поступления желчи в ДПК по тем или иным причинам. Общими симптомами являются желтуха и зуд. Чистый холестаз, без признаков гепатоцеллюлярного некроза, наблюдается практически лишь у пациентов, принимающих КОК, анаболические стероиды или антагонисты половых гормонов, такие как тамоксифен.
Острый холестатический гепатит гистологически характеризуется холестазом (расширенные канальцы, коричневые гранулы в цитоплазме гепатоцитов), некоторой степенью некроза клеток печени и повреждением желчных протоков, воспалительной инфильтрацией полиморфноядерными лейкоцитами. ЛП, вызывающие этот тип реакции, включают карбамазепин, [триметоприм + сульфаметоксазол], каптоприл и БАДы, в том числе спортивное питание, содержащее андрогенные соединения.
Как правило, для возникновения лекарственно-индуцированного холестаза требуется гораздо больше времени, чем для развития лекарственно-индуцированной гепатотоксичности. В некоторых случаях сегменты внутрипеченочных желчных протоков могут разрушаться постепенно, такое состояние расценивается как синдром исчезающих желчных протоков. Синдром возникает после длительного течения (>6 мес) лекарственно-индуцированного холестаза. В результате возникает состояние хронического холестаза, напоминающее первичный билиарный холангит.
Около 30 ЛП, включая левофлоксацин и другие АБ, считаются причинами развития синдрома исчезающего желчного протока. Склерозирующий холангитоподобный синдром с желтухой, вызванный внутрипеченочными и внепеченочными стриктурами желчных протоков, иногда наблюдается у пациентов, получающих в/a препарат для ХТ флоксуридином по поводу метастазов колоректального рака в печень.
1.3 Иммуноаллергические реакции. ЛС также могут быть связаны с определенными аллергическими реакциями. Комбинированный токсико-иммунологический механизм повреждения печени может быть вызван галотаном, фторированным углеводородным анестетиком. Такое воздействие может вызвать тяжелое, часто фатальное повреждение печени. Другие фторированные углеводороды, включая изофлуран и десфлуран, иногда приводят к такой же реакции.
Несмотря на то что галотан до сих пор используется в медицине, его использование в настоящий момент ограничено другими более безопасными агентами. Часто встречаются реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, эозинофилия и сыпь. Галотан может вызывать лихорадку, эозинофилию и повысить уровень антимитохондриальных АТл. При применении ЛП могут возникать прямая цитотоксичность и иммуноопосредованная токсичность, что согласуется с клиническим наблюдением о том, что тяжелая токсичность галотана возникает при повторном воздействии.
Хотя признаки повреждения обычно могут быть выявлены в течение 1 нед после первого воздействия, интервал токсичности сокращается, и повреждение становится более серьезным с каждым последующим воздействием, как и подобает иммунной реакции.
Фенитоин вызывает одновременное появление лихорадки, сыпи, лимфаденопатии и эозинофилии. Механизмы, ответственные за комбинированную аллергическую и гепатотоксическую реакцию, неизвестны, но медленная регрессия заболевания указывает на то, что аллерген остается на поверхности гепатоцита несколько недель или несколько месяцев.
Сопутствующую мононуклеозоподобную картину часто можно спутать с вирусным заболеванием или стрептококковым фарингитом. Если фенитоин не будет немедленно отменен, несмотря на признаки развивающегося повреждения печени, может развиться тяжелый синдром Стивенса-Джонсона, а также длительная лихорадка. Как и в случае с любым ЛП, быстрое распознавание наличия токсической лекарственной реакции и немедленная отмена ЛП являются ключом к ограничению повреждения печени. Системные признаки аллергической реакции могут быть неочевидны даже при наличии эозинофилии или гранулем при биопсии печени.
1.4 Стеатогепатит. Жировая болезнь печени, связанная с метаболическим синдромом, становится все более распространенной в США и других странах. Дифференцировать это состояние от стеатогепатита, вызванного лекарственной реакцией, крайне трудно. Кроме того, некоторые ЛП, такие как статины, могут быть связаны с повышением уровня аминотрансфераз вне зависимости от наличия жировой болезни печени.
Как правило, статины очень редко вызывают значительное повреждение печени, их применение не должно быть ограничено у пациентов с гиперхолестеринемией, даже при наличии жировой болезни печени. Стеатоз печени может проявляться в виде микровезикулярного или макровезикулярного паттерна. Макровезикулярный стеатоз, наиболее распространенная форма, гистологически характеризуется единственной вакуолью жира, заполняющей гепатоцит и смещающей ядро к периферии клетки. Макровезикулярный стеатоз обычно появляется на фоне употребления алкоголя, СД или ожирения.
Иногда такие ЛП, как ГКС или метотрексат, могут вызывать подобные изменения в печени. Амиодарон связан с развитием патологии, напоминающей поражение печени при алкогольном гепатите, иногда с прогрессированием до цирроза. Патофизиологически отмечается накопление фосфолипидов в печени, глазах, ЩЖ и коже. Лечение заключается в основном в отмене ЛП и наблюдении, период полувыведения амиодарона пролонгированный. Тамоксифен, который использовался в длительных схемах для профилактики рецидивирующего рака МЖ, также связан с развитием стеатогепатита, переходящего в цирроз.
При микровезикулярном стеатозе гепатоциты содержат многочисленные мелкие жировые пузырьки, которые не смещают ядро. Вальпроевая кислота, противосудорожное ЛС, гепатотоксична либо в результате развития микровезикулярного стеатоза, напоминающего синдром Рея, либо (когда процесс развивается хронически индолентно) макровезикулярного стеатоза. Часто и в более тяжелой форме гепатотоксичность развивается у детей.
Поражение печени связано с нарушением митохондриальной ДНК, что приводит к анаэробному метаболизму, что, в свою очередь, в наиболее тяжелых случаях приводит к молочнокислому ацидозу. Макровезикулярные и микровезикулярные поражения могут наблюдаться одновременно у некоторых пациентов, причем микровезикулярные поражения чаще связаны с плохим прогнозом. Также может присутствовать гепатоцеллюлярный некроз. Острая жировая дистрофия печени беременных и синдром Рея являются двумя примерами тяжелых заболеваний печени, вызванных микровезикулярным стеатозом.
ЛП, влияющие на развитие микровезикулярного стеатоза, включают вальпроат, тетрациклин и фиалуридин. Использование ацетилсалициловой кислоты у детей связано с развитием синдрома Рея, но частота развития этого синдрома резко снизилась с тех пор, как были выпущены предупреждения, касающиеся применения ацетилсалициловой кислоты у детей.
1.5 Эффекты стероидных половых гормонов. Анаболические стероиды, такие как метилтестостерон, могут вызывать холестаз. Андрогены или эстрогены могут вызывать пелиоз, а также развитие доброкачественных опухолей или ЗНО. Пероральные контрацептивы могут вызывать холестаз, аденому печени или синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен). Антиандрогены, используемые для лечения рака предстательной железы, такие как флутамид и нилутамид, и антипитуитарные ЛП, такие как ципротерона ацетат, также связаны с развитием тяжелого печеночного повреждения.
1.6 Другие лекарственные реакции. Другие (менее тяжелые) лекарственные реакции включают гранулематозные реакции, фиброз, ишемическое повреждение и хроническое аутоиммунное повреждение печени (см. табл. 4). Тип наблюдаемой реакции зачастую влияет на определение вероятного агента, поскольку большинство ЛС имеют специфический профиль повреждения.
Картина венозно-окклюзионной болезни с облитерацией мелких внутрипеченочных вен, синусоидальным застоем и некрозом часто наблюдается у пациентов с трансплантацией костного мозга, получающих ХТ циклофосфамидом или бусульфаном. Симптомы, включая быстро нарастающий асцит, болезненную гепатомегалию и желтуху, развиваются вскоре после начала ХТ. Оксалиплатин может вызвать повреждение портальных венул, что приводит к узловой регенеративной гиперплазии и портальной гипертензии.
Редко фитопрепараты, такие как пирролизидиновые алкалоиды (кроталария и крестовник, найденные в ямайском кустовом чае), могут вызывать венозно-окклюзионные заболевания.
Токсины связаны с прямым повреждением гепатоцитов дозозависимым образом. Органические растворители, такие как четыреххлористый углерод и трихлорэтилен, вызывают центрилобулярное поражение. Желтый фосфор, содержащийся в огненных хлопушках и крысиных ядах, является редкой причиной повреждения печени в результате случайного или преднамеренного воздействия. Симптомы отравления сходны с симптомами любого другого типа гепатита.
Отравление грибами, которое происходит из-за приема бледной поганки и родственных видов, обычно происходит у непрофессиональных грибников, тяжесть поражения печени зависит от дозы. Сопутствующие (мускариновые) симптомы, включая сильную диарею, рвоту и обильное потоотделение, преобладают в первые часы после приема грибов внутрь. Печеночная недостаточность может не наступить, если вовремя применены антидоты. Общий прогноз самопроизвольного выздоровления не убедителен; трансплантация печени может спасти жизнь.
в) Дифференциальная диагностика (ДД). ДД токсин-индуцированного и лекарственно-опосредованного поражения печени включает в себя практически весь спектр заболеваний печени. Некоторые случаи поражения печени и развития гепатита, ранее приписываемые ЛП, могут быть связаны с возникновением гепатита Е, который не был заподозрен. Поскольку клиническая картина лекарственно-индуцированного поражения печени варьирует от чисто гепатоцеллюлярного до чисто холестатического варианта, высокий индекс подозрения должен оставаться, даже когда токсин-индуцированное или лекарственно-индуцированное повреждение печени изначально неочевидно.
Для дозозависимых гепатотоксинов диагноз может быть установлен легче, чем для идиосинкразических лекарственных реакций. Сывороточная концентрация парацетамола, прием парацетамола в анамнезе, характерные биохимические нарушения (высокий уровень аминотрансфераз) обычно указывают на передозировку ЛС, тогда как диагноз отравления мухоморами зависит от анамнеза, симптомов гастроэнтерита (мускариновая реакция) и положительной идентификации грибов.
Для идиосинкразических лекарственных реакций диагноз иногда установить сложнее. Стандартизированная форма оценки, называемая методом оценки причинно-следственных связей Русселя-Уклафа (табл. 5), разработанная международной группой экспертов, обеспечивает полезную систему оценки. В этих рекомендациях описываются шаги, которые опытный клиницист может предпринять для оценки вероятности лекарственной реакции.
Факторы оценки причинно-следственной связи при оценке поражения печени обычно включают временную связь, течение заболевания после прекращения приема ЛП, факторы риска, сопутствующие принимаемые пациентом ЛП, поиск немедикаментозных причин (вирусный гепатит), информацию о предыдущих реакциях организма на прием ЛП и ответ на повторное назначение, которое обычно не требуется. Недавно Национальный институт 30 США спонсировал исследование DILIN, в котором использовалась система экспертных заключений, которая полезна для определения фенотипов. Однако это исследование пока неприменимо для обычной клинической практики.
