а) Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ). ИЛФ встречается в 50-60% случаев ИИП. Заболевание проявляется у мужчин и женщин чаще в возрасте около 62 лет. У некоторых пациентов отмечается семейная форма заболевания, вероятно наследуемая по АуД-типу с различной пенетрантностью.
Наиболее обоснованным генетическим фактором риска является полиморфизм в промоторе гена, кодирующего муцин-5В (MUC5B), который вызывает как семейные, так и спорадические формы. Не так давно белок, связывающий протеинкиназу А (АКАР 13), был отнесен к предрасполагающим генам. Варианты гена, кодирующего сурфактантный белок, были связаны с семейным ИЛФ, а мутации в гене, кодирующем сурфактантный белок А2, — с семейным ИЛФ и раком легких.
Укорочение теломер, вызванное генетическими вариантами РНК теломеразы человека или обратной транскриптазы теломеразы человека, обуславливало как семейный, так и спорадический ИЛФ.
ИЛФ встречается только у взрослых, обычно >60 лет, преимущественно у курящих мужчин. Чаще всего пациенты в остальном были здоровы и не имели известных СЗСТ и воздействия ЛП или факторов окружающей среды, вызывающих легочный фиброз. Однако у пациентов со значительным опытом курения фиброз может сочетаться с эмфиземой. Типичные клинические проявления включают постепенное появление и прогрессирование одышки при ФН, рестриктивные нарушения при исследовании ФВД и отчетливую картину двустороннего легочного фиброза на КТВР.
1. Диагностика. На РОГК обычно визуализируются ретикулярные изменения, расположенные в базальных отделах, сочетающиеся с уменьшением объема легких (рис. 1). В отличие от других ИИП, при ИЛФ КТ-признаки характеризуются фиброзными изменениями, локализующимися преимущественно в базальных отделах легких (рис. 2), в виде ретикулярных изменений в субплевральных отделах (рис. 3), «сотового легкого» (рис. 4) и тракционных бронхоэктазов* (рис. 5).
Рисунок 1. Идиопатический легочный фиброз. На рентгенограмме органов грудной клетки визуализируется уменьшение объемов легких, ретикулярные изменения и «сотовое легкое» с обеих сторон. Также наблюдается тракционная трахеомегалия.
Рисунок 2. На компьютерной томограмме показано преимущественно нижнедолевое распределение фиброзных изменений у пациента с идиопатическим легочным фиброзом. Преимущественно базальное распроложение (стрелка)
Рисунок 3. На компьютерной томограмме пациента с идиопатическим легочным фиброзом определяются субплевральные ретикулярные изменения (стрелки)
Рисунок 4. На компьютерной томограмме пациента с идиопатическим легочным фиброзом показаны сотовые структуры (стрелки)
Рисунок 5. На компьютерной томограмме показаны тракционные бронхоэктазы (стрелки)
Эти особенности КТВР имеют диагностическое значение при определенных клинических ситуациях (рис. 6). Для рентгенологической картины обычной интерстициальной пневмонии не характерны такие признаки, как обширные зоны «матового стекла», микроузелки, кисты, участки консолидации, множественные «воздушные ловушки», плевральные бляшки, плевральный выпот и значительная лимфаденопатия средостения.
Рисунок 6. Диагностика идиопатического легочного фиброза. А. Картина обычной интерстициальной пневмонии при идиопатическом легочном фиброзе в нижних долях на компьютерной томографии высокого разрешения состоит из: 1) субплевральных фиброзных изменений с 2) тракционными бронхоэктазами и 3) «сотового легкого». В. Паттерн обычной интерстициальной пневмонии при идиопатическом легочном фиброзе. Обратите внимание на: 1) субплевральный фиброз, 2) тракционную эмфизему, 3) фибропластические очаги и одновременную неоднородность микроскопических изменений при малом увеличении
При функциональных легочных тестах обычно обнаруживаются прогрессирующие рестриктивные нарушения. Однако у пациентов с легким течением заболевания могут быть нормальные объемы легких и сниженная диффузионная способность. Изредка результаты ФВД могут быть в норме.
Клеточный состав бронхоальвеолярной лаважной жидкости обычно неспецифический, характеризуется избытком нейтрофилов пропорционально степени ретикулярных изменений на КТВР. Процент эозинофилов может быть умеренно повышен. Патоморфологическая картина обычной интерстициальной пневмонии представлена участками интерстициальных изменений, чередующихся с зонами «сотового легкого», фиброза, минимального числа воспалительных клеток, отложениями коллагена и участков нормального легкого (рис. 6).
Также неизменно присутствуют субэпителиальные фибробластические фокусы, мелкие агрегаты миофибробластов и фибробласты внутри миксоидного матрикса, которые представляют собой зоны активного фиброза. Неоднородность легочной ткани, характеризующаяся сменой участков различной выраженности фиброзной трансформации, нормальной легочной ткани и «сотового легкого», наряду с фиброзными очагами является существенной особенностью обычной интерстициальной пневмонии, отличающей ее от других процессов, таких как НСИП.
Интерстициальное клеточное воспаление при обычной интерстициальной пневмонии минимально.
Хотя обычная интерстициальная пневмония является морфологическим субстратом при ИЛФ, та же гистологическая и рентгенологическая картина может наблюдаться и у пациентов с ревматологическими заболеваниями легких, хроническим гиперчувствительным пневмонитом и асбестозом. Окончательный диагноз ИЛФ может быть установлен при определенной клинической картине, наличии признаков обычной интерстициальной пневмонии при КТВР и данных хирургической биопсии легких и только после окончательного исключения других известных клинических состояний, сопровождающихся ИЗЛ (см. ниже) (табл. 6).
2. Лечение. Пирфенидон (267 мг 3 р/сут 1 нед, затем 534 мг 3 р/сут 1 нед, затем 801 мг 3 р/сут) уменьшает снижение ФЖЕЛ и число госпитализаций больных с ИЛФ легкой и средней степенью нарушения ФВД. При этом выборочные данные говорят об увеличении выживаемости. Лечение нинтеданибом (ингибитором тирозинкиназы) внутрь 150 мг 2 р/сут в той же мере замедляет снижение ФЖЕЛ у больных ИЛФ с легким/умеренным нарушением ФВД.
Лечение рекомбинантным человеческим пентраксином-2 является экспериментальным, может замедлить снижение функции легких у пациентов с ИЛФ. Силденафил (ингибитор фосфодиэстеразы, внутрь 20 мг 3 р/сут) показал небольшие преимущества при одышке, насыщении кислородом и улучшении качества жизни, но не оказал воздействия на переносимость ФН пациентами с ИЛФ и тяжелыми нарушениями функции легких. Аномальный кислотный ГЭР у пациентов с ИЛФ встречается довольно часто.
В этом случае замедления скорости прогрессирования ИЛФ можно добиться назначением стандартных доз ИПП, антагонистов рецепторов Н2, сочетанным применением ЛП, как при ГЭРБ, а также фундопликацией.
Варфарин увеличивает частоту госпитализаций и летальных исходов у пациентов с ИЛФ. IFN-γ1b, циклофосфамид, колхицин, D-пеницилламин, двойные и селективные антагонисты рецепторов эндотелина, симтузумаб, двойные антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан и мацитентан), N-ацетилцистеин и ГКС для приема внутрь в качестве монотерапии или в комбинации с азатиоприном/циклофосфамидом не эффективны.
Несмотря на отсутствие данных, пациентам, нуждающимся в госпитализации и интенсивной терапии при обострении заболевания с развитием ДН при отсутствии инфекции или других осложнений, проводится эмпирическая терапия ГКС внутривенно (например, пульс-терапия метилпреднизолоном внутривенно 1,0 г 1 р/сут 3 сут, затем гидрокортизон 125 мг Q6H следующие 3-5 сут) с дальнейшей коррекцией дозы в зависимости от клинической реакции.
Дополнительные лечебные мероприятия включают кислородную поддержку (в зависимости от клинических и физиологических потребностей), детальное выявление и лечение инфекций ДП и ТЭЛА; легочную реабилитацию; иммунизацию против гриппа, опоясывающего герпеса и пневмококка. Легочную гипертензию, если таковая присутствует, можно лечить, но не следует для этого использовать антагонистов рецепторов эндотелина (например, амбризентан, бозентан, мацитентан).
Это обусловлено неблагоприятным воздействием амбризентана на больных ИЛФ, включая пациентов с легочной гипертензией. Отдельным пациентам показана трансплантация легких. Однако большинство пациентов с ИЛФ >65 лет, что является относительным противопоказанием к трансплантации легких. Тем не менее для отдельных пациентов <70 лет вопрос о трансплантации легких должен рассматриваться. Меры паллиативной помощи должны обсуждаться и вводиться до развития терминальных стадий заболевания.
3. Прогноз. Естественное течение ИЛФ может быть разным. У большинства пациентов наблюдается медленное и устойчивое снижение ФЖЕЛ (со скоростью 150-200 мл в конце первого года наблюдения), при этом смертность составляет около 7% через 1 год и 14% через 2 года после установления диагноза. У некоторых пациентов ухудшение здоровья происходит быстро в течение нескольких месяцев. Однако другая часть больных остается стабильной на протяжении нескольких лет.
Прогрессирующее ухудшение функции легких и газообмена неизбежно приведет к летальному исходу, если пациенту не выполняется трансплантация легких. У пациентов с большей продолжительностью жизни, как правило на КТВР, отмечаются невыраженный фиброз, незначительные функциональные нарушения, отсутствуют признаки легочной гипертензии и нет значительной десатурации кислорода во время модифицированной версии теста с шестиминутной ходьбой.
Пациенты с сопутствующей эмфиземой, легочной гипертензией и эпизодами обострения заболевания имеют меньшую продолжительность жизни. Для сравнения: у пациентов с полиморфизмом в гене, кодирующем MUC5B, продолжительность жизни больше.
б) Неспецифическая интерстициальная пневмония (НСИП). НСИП зачастую развивается на фоне СЗСТ, но при этом идиопатическая НСИП признается самостоятельной нозологической формой. Обычно она появляется у некурящих женщин. Средний возраст возникновения заболевания — около 50 лет. Распространенность НСИП составляет 1-9:100 000 человек.
Были описаны две формы: клеточная и фиброзная. Поскольку средний возраст начала НСИП на ~10 лет меньше среднего возраста появления ИЛФ, а клинические проявления идиопатической фиброзной НСИП очень похожи на начальную стадию ИЛФ, остается открытым вопрос о том, является ли идиопатическая фиброзная НСИП самостоятельной нозологической формой или ранней стадией ИЛФ.
1. Диагностика. На РОГК визуализируются двусторонние очаговые легочные инфильтраты с преимущественной локализацией в нижних сегментах легких. При КТВР выявляется преобладание участков «матового стекла», обычно расположенных билатерально, часто сопровождаемых ретикулярными изменениями в субплевральных отделах (рис. 7) и уменьшением объема нижней доли. При клеточной НСИП на КТВР определяются затенения по типу «матового стекла», участки консолидации (может быть и то, и другое), но при биопсии обнаруживается легкое/умеренное лимфоплазмоцитарное интерстициальное хроническое воспаление.
Наиболее важным альтернативным диагнозом клеточной НСИП следует считать острую и подострую формы гиперчувствительного пневмонита. В этом случае решающее значение будет иметь конкретное воздействие окружающей среды в анамнезе. Фиброзная НСИП, напротив, обычно распределена в обеих нижних долях, на КТВР видны структурные нарушения. При патоморфологическом исследовании она выглядит как однородный плотный интерстициальный фиброз и иногда может быть трудно отличима от ИЛФ и обычной интерстициальной пневмонии на ранних клинических стадиях.
В таком случае диагноз фиброзной НСИП может быть установлен только по гистологическим признакам в препарате, полученном при хирургической биопсии легкого.
2. Лечение и прогноз. Пациенты с клеточной НСИП обычно хорошо отвечают на лечение ГКС (см. табл. 5), и, как правило, прогноз у них лучше, чем у больных ИЛФ. Тем не менее у некоторых пациентов отмечается прогрессирование заболевания в течение нескольких лет, у других же случаются обострения заболевания, схожие с обострениями ИЛФ. Иммуномодулирующие ЛП, включая преднизолон, азатиоприн и микофенолат, назначались эмпирическим путем, причем подбор дозы основывался на клинической реакции, оцениваемой лечащими врачами, а не на данных, полученных в результате РКИ.
Видео лекция по трансплантации легких в России и в мире
