а) Определение. Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) — это клинический термин для гетерогенной группы острых и хронических заболеваний НДП, возникающих по различным причинам у ИКП. Клинические особенности, характерные для ИЗЛ, включают кашель, одышку при ФН, отсутствие легочной инфекции и новообразований. Функциональные нарушения характеризуются рестриктивным паттерном при исследовании функции легких в сочетании с бронхиальной обструкцией, снижением диффузионной способности легких и повышением альвеолярно-артериального градиента по кислороду (РАО2-раО2) в покое/при ФН. ИЗЛ включают острые и хронические заболевания легких с различной степенью легочного воспаления/фиброза (табл. 1).
Термин «интерстициальный» не совсем верен, поскольку патологические процессы не ограничиваются интерстицием, представляющим собой пространство между базальными мембранами эпителиальных и эндотелиальных клеток. При ИЗЛ в патологический процесс могут быть вовлечены как клеточные структуры, участвующие в газообмене, такие как альвеолярная стенка, капилляры, альвеолярное пространство, ацинусы, бронхиолярные просветы, терминальные бронхиолы и легочная паренхима, так и структуры, не участвующие в газообмене (плевра, лимфатические сосуды и ЛУ).
б) Эпидемиология. В США распространенность ИЗЛ у пациентов >18 лет составляет 81:100 000 у мужчин и 67:100 000 у женщин. Заболеваемость выше у мужчин (31,5:100 000 в год), чем у женщин (26,1:100 000 в год). Более того, распространенность недиагностированных/ранних стадий ИЗЛ в 10 раз превышает распространенность подтвержденных случаев заболевания. Ожидается, что по мере улучшения осведомленности врачей об этих заболеваниях частота диагнозов ИЗЛ будет расти.
Среди ИЗЛ наиболее распространены две формы: ИЛФ и ИЗЛ на фоне СЗСТ. В США ежегодная заболеваемость ИЛФ составляет 94:100 000 населения, вовлеченного в программу всеобщего медицинского страхования, со средним возрастом пациентов 79 лет. Если говорить о Великобританиии, то там, по последним данным, ежегодно диагностируется >5000 новых случаев заболевания.
в) Патобиология. Считается, что ИЗЛ возникают в результате неизвестного тканевого повреждения и патологической репаративной реакции легочной ткани у генетически предрасположенных пациентов. Семейный легочный фиброз и спорадические случаи обусловлены множеством генетических вариантов. Эти варианты включают компоненты гена теломеразной обратной транскриптазы [hTERT/hTR (Telomerase reverse transcriptase)], ген сурфактантного белка, ген муцина дыхательных путей [MUC5B (Mucin 5В, Oligomeric Mucus/Gel-Forming)], белка, связывающего протеинкиназу А-13 [АКАР 13 (A-kinase anchoring protein 13)], и гена toll-взаимодействующего белка [TOLLIP (Toll interacting protein)].
У 3-4% пациентов, проходящих лечение ингибиторами белка программируемой смерти-1, могут развиться ИЗЛ.
Синдром коротких теломер — это группа генетических нарушений, вызванных мутациями фермента теломеразы и генов теломер. Преобладание мутаций теломеразы при заболеваниях легких делает синдром коротких теломер самой частой причиной синдрома преждевременного старения. Только в США число таких взрослых больных оценивается в 10 000 человек. Наиболее распространенными синдромами коротких теломер являются ИЗЛ, в том числе ИЛФ. Около 20% пациентов с семейным легочным фиброзом имеют мутации в генах, кодирующих фермент теломеразу.
ИЛФ характеризуется различной степенью выраженности острой, подострой и хронической пролиферации фибробластов в легочной ткани. В исходе заболевания прогрессирующий фиброз приводит к формированию «сотового легкого» — терминальной стадии, часто сопровождающейся повышенным легочным сосудистым сопротивлением и вторичной легочной гипертензией. Как отражение этих динамических процессов, при гистопатологическом исследовании легочной ткани часто выявляются весьма разнородные изменения в пределах одного и того же биопсийного образца.
г) Клинические проявления. ИЗЛ характеризуются кашлем и прогрессирующей одышкой. Плевральная боль может встречаться при легочных синдромах на фоне СЗСТ/ЛП-индуцированных ИЗЛ. Острая плевральная боль с одышкой может быть обусловлена спонтанным пневмотораксом, лимфангиолейомиоматозом, туберозным склерозом, нейрофиброматозом и гистиоцитозом из клеток Лангерганса. Кровохарканье чаще всего свидетельствует о диффузном альвеолярном геморрагическом синдроме, СКВ, лимфангиолейомиоматозе, гранулематозе с полиангиитом и синдроме Гудпасчера.
Редко кровохарканье встречается при других видах ИЗЛ. У пациентов с уже существующим ИЗЛ новый эпизод кровохарканья должен заставить задуматься о развитии ЗНО, ТЭЛА и аспергиллеза.
У некоторых пациентов первыми и единственными признаками ИЗЛ могут быть случайно обнаруженные при КТ ГК паренхиматозные изменения/хрипы (крепитация) при аускультации легких. Свистящее дыхание в анамнезе предполагает наличие скрытой гиперреактивности ДП и бронхиальной обструкции, тем самым повышая вероятность аллергического бронхолегочного аспергиллеза, эозинофильного гранулематоза с полиангиитом, хронической эозинофильной пневмонии и паразитарной инфекции. У некоторых пациентов первыми признаками могут быть периферический цианоз, изменение кончиков пальцев по типу «барабанных палочек», признаки и симптомы основного системного заболевания.
д) Диагностика. В первую очередь у пациентов с ИЗЛ необходимо установить синдромальный диагноз, а затем следует провести ДД для уточнения его конкретной причины (рис. ниже). Однако очень часто так и не удается установить причину заболевания, несмотря на подробный сбор анамнеза и инвазивные диагностические вмешательства, например бронхоальвеолярный лаваж, бронхоскопическую/хирургическую биопсию легких. Таким образом, причина некоторых ИЗЛ, даже если обнаруживаются специфические признаки, остается неизвестной.
Диагностический подход к интерстициальным заболеваниям легких. Обсуждение должно проводиться путем мультидисциплинарной дискуссии при участии пульмонолога, рентгенолога, торакального хирурга, патоморфолога и ревматолога
1. Анамнез. Возраст, пол и стаж курения пациента могут дать важную информацию для установления диагноза. ИЛФ — это заболевание взрослых, которое обычно возникает у пациентов >50 лет. Саркоидоз легких, напротив, чаще встречается у молодых пациентов и людей среднего возраста. В то же время лангергансоклеточный гистоцитоз (ранее известный как легочный гистоцитоз X или эозинофильная гранулема) характерен для молодых курящих мужчин. Лимфангиолейомиоматоз встречается исключительно у женщин детородного возраста. ИЗЛ с респираторным бронхиолитом наблюдается почти исключительно у курильщиков, но встречается как у мужчин, так и у женщин любого возраста.
Сбор анамнеза должен включать тщательную оценку состояния окружающей среды и профессиональных факторов, а также прием ЛП и употребление наркотиков. Сбор семейного анамнеза должен быть направлен на выявление возможных семейных ИЗЛ. Факторы риска окружающей среды, которые могут указывать на диагноз гиперчувствительного (гиперсенситивного) пневмонита, включают: занятие сельским хозяйством, соприкосновение с явными/скрытыми птичьими АГн в доме или в непосредственной близости от него; птичий помет или набитые пухом и пером одеяла («легкое любителя птиц»/«легкое птицевода»).
Кроме того, ими могут быть: видимая плесень; неухоженные ванны для гидромассажа; пыльные дома; загрязненные фильтры в отопительных печах; неухоженные вентиляционные системы в доме, на рабочем месте, в других часто посещаемых местах или в автомобилях; протечки воды, увлажнители дома или на рабочем месте; соприкосновение с новыми условиями в окружающей среде (гиперчувствительность к термофильным актиномицетам, Aureobasidium pullulans). К специальностям с вредным воздействием профессиональных факторов относятся горное дело (пневмокониоз), работа на шлифовальных станках, пескоструйная обработка и обработка гранита (силикоз), сварка.
Работа на верфи может привести к развитию асбестоза, в аэрокосмической/электронной промышленности — бериллиоза. Из-за длительного интервала между воздействием и появлением симптомов при многих профессиональных ИЗЛ важно тщательно изучить профессиональную деятельность на протяжении всей жизни. Кроме этого, необходимо установить интервал между воздействием вредных факторов и появлением симптомов. Список ЛП, вызывающих ИЗЛ, длинный и продолжает увеличиваться (табл. 2). В связи с этим необходимо тщательно изучить анамнез недавнего использования рецептурных и безрецептурных ЛП. К факторам риска у ИКП, включая инфицирование ВИЧ, относят повышение вероятности оппортунистических легочных инфекций, новообразований и посттрансплантационных легочных осложнений.
Особое внимание следует обращать на дебют и продолжительность симптомов, скорость прогрессирования заболевания, наличие кровохарканья, лихорадки и внелегочных проявлений. Симптомы, сохраняющиеся до 4 нед при наличии лихорадки, предполагают инфекцию, криптогенную организующуюся пневмонию, ЛП-индуцированное повреждение легких и острый гиперсенситивный пневмонит. ИЛФ, лангергансоклеточный гистиоцитоз и ИЗЛ на фоне СЗСТ, как правило, имеют подострое начало. Внелегочные симптомы указывают на то, что ИЗЛ может быть вызвано системными нарушениями (например, саркоидозом). Такие симптомы, как дисфагия, сухость слизистой глаз/ротовой полости, кожная сыпь или артрит, могут свидетельствовать о СЗСТ.
Боль в проксимальных мышцах/слабость указывают на вероятность полимиозита/дерматомиозита, а рецидивирующий синусит — на гранулематоз с полиангиитом. Экстраторакальные проявления при туберозном склерозе включают гематурию, эпилепсию и умственную отсталость.
2. Физикальный осмотр. Физикальное исследование системы органов дыхания при ИЗЛ мало информативно, так как такие симптомы, как крепитация и акроцианоз, неспецифичны. У пациентов с длительным течением заболевания усиление легочного компонента II тона, выбухание ПЖ и трикуспидальная недостаточность указывают на легочную гипертензию и хроническое легочное сердце. Однако внелегочные проявления, например кожные аномалии, периферическая лимфаденопатия и гепатоспленомегалия, могут быть специфичными проявлениями саркоидоза. Болезненность мышц и проксимальная мышечная слабость могут указывать на полимиозит. Признаки артрита могут свидетельствовать о СЗСТ или саркоидозе.
Характерные высыпания встречаются при некоторых СЗСТ, диссеминированном гистиоцитозе из клеток Лангерганса, туберозном склерозе и нейрофиброматозе.
Офтальмологические проявления, такие как иридоциклит, увеит и конъюнктивит, могут быть признаками саркоидоза/СЗСТ. Нарушения со стороны ЦНС могут встречаться при саркоидозе, СКВ, гистиоцитозе из клеток Лангерганса и туберозном склерозе.
3. Лабораторное исследование. Рутинное лабораторное исследование должно включать развернутый ОАК, СРБ, биохимическую панель (кальций, печеночные ферменты, электролиты, креатинин), серологическое исследование для выявления СЗСТ и ОАМ. Хотя по этим данным редко можно поставить конкретный диагноз, но они могут дать полезную информацию. При рутинной серологии скрытых СЗСТ могут быть выявлены типичные признаки СКВ (например, антинуклеарные АТл), РА (RF, антицитруллинированные пептидные АТл), склеродермии (ScL 70), дерматомиозита/полимиозита (КФК, альдолаза, панель миозитов и АТл против Jo-1), гранулематоза с полиангиитом (антинейтрофильные цитоплазматические АТл), синдрома Шегрена и синдрома Гудпасчера (АТл против базальной мембраны клубочков почек).
При анализе газового состава артериальной крови из-за аномальных вентиляционно-перфузионных соотношений обычно присутствует легкая гипоксемия, особенно при среднетяжелой и тяжелой ИЗЛ. Однако задержка углекислого газа встречается редко и предполагает возможное сочетание с эмфиземой/гиповентиляционными нарушениями.
4. Неинвазивные методы обследования:
4.1 Рентгенография грудной клетки. Вид и расположение изменений на РОГК могут помочь при ДД клинико-патологических синдромов у пациентов с ИЗЛ (табл. 3). Сравнение предыдущих РОГК с текущей имеет значение для установления темпа прогрессирования заболевания. Паттерн диффузного «матового стекла» наиболее характерен для ранних стадий ИЗЛ с последующим прогрессированием до ретикулярных изменений с узелками (ретикулонодулярные инфильтраты) или альвеолярной инфильтрации (ацинарные розетки) с воздушными бронхограммами.
В большинстве случаев при ИЗЛ инфильтраты локализуются в нижних отделах легких, но при саркоидозе, бериллиозе, лангергансоклеточном гистиоцитозе, силикозе, хроническом гиперчувствительном пневмоните, муковисцидозе и анкилозирующем спондилите они преобладают в верхних долях. Изменения в средних и нижних отделах легких наиболее характерны для лимфогенного канцероматоза, ИЛФ, подострой эозинофильной пневмонии, асбестоза и легочного фиброза на фоне РА или прогрессирующего системного склероза. Прикорневая и медиастинальная лимфаденопатия не характерны для ИЗЛ.
Их наличие скорее говорит о возможном саркоидозе, бериллиозе, силикозе, лимфоцитарной интерстициальной пневмонии, амилоидозе и болезни Гоше.
Картина периферических легочных инфильтратов в верхних и средних отделах легких с относительно чистыми прикорневыми и центральными зонами указывает на хроническую эозинофильную пневмонию. Рецидивирующие инфильтраты повышают вероятность криптогенной организующейся пневмонии, хронической эозинофильной пневмонии, ЛП-/радиационного пневмонита. Летучие/мигрирующие инфильтраты могут возникать при эозинофильном гранулематозе с полиангиитом, криптогенной организующейся пневмонии, аллергическом бронхолегочном аспергиллезе, тропической эозинофильной пневмонии и синдроме Леффлера.
Однако локализованные плевральные бляшки могут указывать на асбестоз. Диффузное утолщение плевры может быть результатом РА, прогрессирующего системного склероза, лучевого пневмонита, воздействия нитрофурантоина, асбестоза и ЗНО. При отсутствии ЛЖ-СН наличие плеврального выпота повышает вероятность РА, СКВ, острого гиперчувствительного пневмонита, саркоидоза, асбестоза, амилоидоза, лимфангиолейомиоматоза и лимфангитического карциноматоза. Уменьшение объема легких характерно для большинства ИЗЛ. При неизменных объемах легких или гиперинфляции следует заподозрить хронический гиперчувствительный пневмонит, лангергансоклеточный гистиоцитоз, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз, саркоидоз, сочетание ИЛФ и эмфиземы, туберозный склероз.
Однако обзорные РОГК могут быть в норме у 10% пациентов с ИЗЛ.
4.2 Компьютерная томография с высоким разрешением (КТВР). КТВР имеет значение как для диагностики ИЗЛ, так и для определения ее стадии. Благодаря высокой чувствительности метода возможно уточнение степени выраженности интерстициальных изменений. КТ позволяет отличить участки «матового стекла», соответствующие обратимой стадии заболевания, от участков «сотового легкого», характеризующихся необратимыми фиброзными изменениями. Хотя при КТВР могут быть не видны изменения, происходящие при ИЗЛ на микроскопическом уровне, она позволяет выявить изменения, не определяющиеся при обычной РОГК. КТВР способствует раннему установлению диагноза, помогает сузить ДД паттернов (табл. 4), выбрать участок/участки для выполнения бронхоальвеолярного лаважа и биопсии легких, определить тактику лечения и проводить мониторинг его эффективности.
Нормальная картина КТВР исключает диагноз легочного фиброза. Наличие субплевральных и базальных ретикулярных изменений, тракционных бронхоэктазов и «сотового легкого» характерно для паттерна обычной интерстициальной пневмонии, свойственного ИЛФ. При обнаружении кист в легких необходимо обратить внимание на их размер, конфигурацию, распределение и внешний вид, что помогает в ДД лимфангиолейомиоматоза, туберозного склероза, лангергансоклеточного гистиоцитоза, синдрома Берта-Хогга-Дюбэ, болезни Эрдгейма-Честера и лимфоцитарной интерстициальной пневмонии. Несмотря на нормальную РОГК, при КТВР могут быть обнаружены интерстициальные изменения в легких у пациентов с асбестозом, силикозом, саркоидозом и склеродермией.
Для пациентов с ИЗЛ с респираторным бронхиолитом при КТВР характерно неоднородное затенение по типу «матового стекла» в сочетании с усилением легочного рисунка, мелкими узловыми затенениями и нормальным объемом легких. Исследования, выполненные в прон-/супин-позициях, помогают отличить фиброз от ателектаза. Экспираторная и инспираторные пробы позволяют выявить «воздушные ловушки», характерные для патологии ДП.
4.3 Легочные функциональные тесты. Наиболее характерными отклонениями легочной функции у больных ИЗЛ, независимо от этиологии, являются рестриктивные нарушения и снижение диффузионной способности легких. ОФВ1 и ФЖЕЛ уменьшаются пропорционально. Таким образом, соотношение этих двух показателей остается нормальным или может быть увеличено. Кроме того, уменьшаются как общая емкость легких, так и легочные объемы, измеренные с помощью бодиплетизмографии. Исследование ФВД может быть полезно как для оценки темпов прогрессирования заболевания, так и ответа на лечение и прогноза. У пациентов с ИЛФ значительное изменение диффузионной способности и ФЖЕЛ (с коррекцией по Hb) через 1 год после установления диагноза прогнозирует худшую выживаемость.
Некоторые данные, полученные при ФВД, могут помочь в ДД. Смешанные обструктивно-рестриктивные нарушения возникают у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом, аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, эндобронхиальным саркоидозом, гиперчувствительным пневмонитом, криптогенной организующейся пневмонией, тропической легочной интерстициальной эозинофилией, сосуществующих с ХОБЛ/БА, и вторичными бронхоэктазами. Заболевания, обусловленные слабостью дыхательных мышц, такие как полимиозит, прогрессирующий системный склероз и СКВ, могут проявляться снижением максимальной вентиляции легких и увеличением остаточного объема легких непропорционально снижению общей емкости легких.
4.4 Тесты с физической нагрузкой. У пациентов с ИЛФ увеличение РАО2-раО2 при ФН хорошо коррелирует с тяжестью заболевания и степенью легочного фиброза. Другие патологические изменения, вызванные ФН, включают снижение скорости работы и максимального потребления кислорода, аномально высокую минутную вентиляцию легких при субмаксимальных скоростях работы, снижение пика минутной вентиляции легких и недостаточное увеличение объема вдоха при субмаксимальных уровнях работы наряду с непропорциональным возрастанием ЧД. Тест с шестиминутной ходьбой по ровной местности может дать количественные данные о снижении SatO2 во время ФН, а также может обосновать использование кислородной поддержки на основе клинических и физиологических потребностей. Благодаря этому тесту можно получить прогностическую информацию о пациентах с ИЛФ.
5. Инвазивные методы исследования. Междисциплинарная дискуссия, включающая участие клинициста, рентгенолога пульмонологического профиля, торакального хирурга, патологоанатома и ревматолога, обеспечит наилучший подход к конкретному пациенту для уточнения диагноза (см. рис. выше). Результаты бронхоальвеолярного лаважа у некоторых пациентов с ИЗЛ помогают поставить диагноз. У других пациентов они способствуют сужению диагностического поиска. Например, при соответствующем клиническом состоянии преобладание в клеточном составе лимфоцитов повышает вероятность саркоидоза или гиперчувствительного пневмонита. Эозинофилы могут наблюдаться при легочном лангергансоклеточном гистиоцитозе или эозинофильной пневмонии.
Увеличение численности асбестовых телец >1 волокна/мл в жидкости бронхоальвеолярного лаважа может встречаться при асбестозе. Обнаружение материала, специфично окрашивающегося на сурфактант, может наблюдаться при легочном альвеолярном протеинозе. При чрезбронхиальной биопсии легких можно выявить неказеозные гранулемы при саркоидозе, «рыхлые» неказеозные гранулемы при гиперчувствительном пневмоните, гигантоклеточные гранулемы от воздействия тяжелых металлов при пневмокониозе, пролиферацию гладких мышц при лимфангиолейомиоматозе. Однако, несмотря на бронхоальвеолярный лаваж и чрезбронхиальную биопсию, часто так и не удается установить диагноз. Несмотря на то что крупные биоптаты, получаемые при чрезбронхиальной криобиопсии, могут выявить больше характерных гистопатологических признаков, эту процедуру следует считать оправданной только в аккредитованных центрах.
В тех случаях, когда у пациента с необъяснимыми признаками и симптомами не удалось установить диагноз с помощью других методов исследования, могут потребоваться видеоассистированная торакоскопическая биопсия или открытая биопсия легких с целью получения адекватного образца для гистологического исследования. Смертность от такого вмешательства при проводимой по показаниям процедуре, как правило, составляет <2%.
е) Лечение. В тех случаях, когда причина ИЗЛ точно известна (например, острый/подострый гиперчувствительный пневмонит, профессиональное/ятрогенное ИЗЛ), очень важно избегать дальнейшего соприкосновения с провоцирующими агентами. Хотя системные ГКС показаны и эффективны при некоторых ИЗЛ, дозирование и длительность их применения основываются на случайных наблюдениях (табл. 5).
Потребность в кислородной поддержке обусловливается клиническим состоянием. Для некоторых пациентов с терминальной стадией ИЗЛ, с выраженным фиброзом в легочной ткани и легочной гипертензией обоснованным выбором может стать трансплантация легких. Лечение легочной гипертензии на фоне ИЗЛ показано у пациентов с СЗСТ. Однако такое лечение у пациентов с другими видами ИЗЛ оказалось клинически неэффективным.
