а) Определение и эпидемиология. Хронические лейкозы, не связанные с BCR-ABL, представляют собой заболевания, обладающие характеристиками как миелоидной дисплазии, так и пролиферации.
Согласно классификации ВОЗ, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания подразделяют на хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), ювенильный ХММЛ, ХНЛ и атипичный ХМЛ. Названия «ХНЛ» и «атипичный ХМЛ» плохо отражают суть данных заболеваний, так как при них не наблюдается реаранжировка BCR-ABL. При ХММЛ наблюдается увеличение популяции моноцитов в периферической крови и костном мозге, а при ХНЛ — популяции нейтрофилов.
Эти заболевания встречаются довольно редко, и в действительности частоту их развития точно оценить достаточно трудно. Согласно примерным оценкам, заболеваемость ХММЛ составляет <0,5:100 000 человек, а атипичный ХМЛ и ХНЛ встречаются еще реже. Средний возраст установления диагноза для этих заболеваний составляет ~65-75 лет.
б) Патогенез. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) не обладает какими-либо отличительными генетическими особенностями. В большинстве случаев ХММЛ у пациентов наблюдаются мутации в генах, связанных со сплайсингом матричной РНК (например, SF3B1), цитокиновых сигналов (например, NRAS) и эпигенетической модификацией (например, ТЕТ2).
С другой стороны, у >60% пациентов с атипичным ХМЛ и ХНЛ наблюдаются мутации в CSF3R, и эта мутация крайне редко бывает у пациентов с другими типами миелоидных лейкозов и миелодиспластическим синдромом. Кроме того, в 1/4 случаев атипичного ХМЛ наблюдается наличие точечной мутации в гене SETBP1.
в) Клинические проявления. Аналогично ХМЛ, признаки и симптомы часто являются неспецифичными. Первым ключом к определению диагноза обычно является аномальное количество лейкоцитов в периферической крови, которое при ХММЛ проявляется в виде моноцитоза и может включать нейтропению, анемию и тромбоцитопению. При этих заболеваниях у пациентов довольно часто наблюдается спленомегалия.
Результаты исследования на Ph-хромосому или результаты молекулярных анализов на наличие BCR-ABL отрицательные. В костном мозге обычно наблюдаются миелоидная гиперплазия и дисплазия миелоидного ростка (а иногда и других ростков).
Согласно определению ВОЗ, для постановки диагноза ХММЛ необходимо подтверждение наличия стойкого (≥3 мес) моноцитоза в периферической крови с количеством моноцитов >1000/мкл и их долей >10% лейкоцитарной формулы. Кроме того, общее количество миелобластов, монобластов и промиелоцитов в периферической крови и костном мозге должны быть <20% общей лейкоцитарной формулы.
Если их доля >20%, заболевание следует классифицировать в качестве ОМЛ. Отсутствуют какие-либо строгие определения, характерные для ХНЛ и атипичного ХМЛ.
г) Лечение и прогноз. Средняя выживаемость пациентов с данными заболеваниями составляет <3 лет, при этом смерть наступает либо в результате прогрессирования заболевания до острого лейкоза, либо в результате осложнений цитопении. Трансплантации аллогенных стволовых клеток является единственным методом терапии, обеспечивающим излечение пациентов.
У пациентов с ХММЛ возможно применение гипометилирующих агентов или контроль заболевания (в случае пролиферативного варианта) с помощью приема гидроксикарбамида. При прогрессировании до ОМЛ часто предпринимают попытки индукционной терапии, особенно в качестве перехода к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Судя по всему, мутации в CSF3R при атипичном ХМЛ и ХНЛ вызывают аберрантную передачу сигналов через SRC или JAK2, в зависимости от того, где происходит мутация.
Таким образом, в настоящее время проводятся клинические исследования, направленные на изучение таргетной терапии, ингибирующей SRC и JAK у этих редких пациентов.
