а) Клинические проявления. У большинства пациентов с ХМЛ (>90%) заболевание находится в хронической фазе и часто диагностируется случайно во время планового обследования и по результатам рутинного обследования и ОАК. Симптомы (при наличии) обычно включают повышенную утомляемость и дискомфорт в животе вследствие спленомегалии.
Более тяжелые генерализованные симптомы, такие как снижение МТ, боли в костях, лихорадка и повышенное потоотделение по ночам, чаще свидетельствуют о прогрессировании заболевания. Это обладает практической клинической значимостью, потому что, несмотря на то, что ИТК, используемые для лечения ХМЛ, обычно хорошо переносятся, комплаетность на ранних этапах курса лечения может представлять сложность, так как ЛС способны ухудшать самочувствие пациентов по сравнению с их состоянием до установления диагноза.
б) Диагностика. У пациентов обычно наблюдается лейкоцитоз, который часто сопровождается тромбоцитозом и анемией (рис. ниже). Часто наблюдаются базо- и эозинофилия. При отсутствии каких-либо других очевидных причин высокого числа лейкоцитов следует рассмотреть диагноз ХМЛ.
Хронический миелоидный лейкоз, хроническая фаза. В периферическом мазке крови наблюдается лейкоцитоз с представлением всего спектра дифференцировки лейкоцитов — от миелобластов до зрелых нейтрофилов
1. Диагностические исследования. При ХМЛ целью диагностики и мониторинга является химерный ген BCR-ABL на уровне хромосомы (метафазная цитогенетика), на уровне ДНК (FISH) или химерного транскрипта матричной РНК (ПЦР с обратной транскрипцией).
Диагностическое обследование пациента с подозрением на ХМЛ не представляет сложности, и его цель заключается в постановке диагноза и стадировании заболевания. Необходимо выполнить оценку аспирата костного мозга как минимум с точки зрения морфологии (для определения доли бластных клеток) и цитогенетики (для поиска Ph-хромосомы и других цитогенетических аномалий, которые позволят классифицировать продвинутую фазу).
При отрицательном результате цитогенетического теста можно использовать FISH, которую при необходимости можно выполнить с использованием периферической крови. Анализ костного мозга или периферической крови с помощью ПЦР с обратной транскрипцией может быть полезен в рамках определения «исходных показателей» для последующего мониторинга течения заболевания во время терапии, но данный анализ не является обязательным.
Тестирование периферической крови на наличие BCR-ABL с помощью ПЦР с обратной транскрипцией позволяет установить диагноз, но без первоначальной диагностики костного мозга стадию заболевания определить невозможно.
2. Мониторинг заболевания. Результаты многих исследований свидетельствуют о том, что мониторинг транскрипта BCR-ABL посредством количественного анализа периферической крови с помощью ПЦР с обратной транскрипцией представляет собой чувствительный и надежный способ определения степени тяжести заболевания, результаты которого коррелируют с краткосрочными и долгосрочными результатами лечения.
В силу исключительной чувствительности анализа на BCR-ABL (с расчетным пределом обнаружения 1 клетки ХМЛ в 105 нормальных клетках) в методических рекомендациях Национальной всеобщей онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network, NCCN; URL: NCCN.org) и ELN (URL: leukemia-net.org) анализ периферической крови указан в качестве основы мониторинга эффективности лечения. Действительно, количественное ПЦР-тестирование транскрипта BCR-ABL рекомендовано в качестве единственного теста в рамках мониторинга, необходимого во время терапии.
Последующие аспираты костного мозга и цитогенетические анализы предназначены для пациентов, которые не достигли основных целей лечения или у которых наблюдался рецидив во время лечения.
3. Критерии ответа на лечение. В методических рекомендациях NCCN и ELN указаны некоторые показатели эффективности лечения ХМЛ.
1) Полный гематологический ответ. Данный показатель представляет собой нормализацию результатов подсчета форменных элементов периферической крови, что наблюдается у >90% пациентов в течение 3 мес после начала терапии ИТК.
2) Цитогенетический ответ. Данный показатель основан на количестве Ph-хромосом >20 клеток, обнаруженных в препарате метафазы. Большой цитогенетический ответ подразумевает наличие 0-35% метафаз, положительных по Ph-хромосомам. Полный цитогенетический ответ (ПЦО) — отсутствие Ph-хромосом.
ПЦО демонстрирует сильную корреляцию с высоким показателем общей выживаемости. Согласно методическим рекомендациям, как ELN-, так и NCCN, мониторинг допускается выполнять только с помощью анализа периферической крови на BCR-ABL, а значение аллельной нагрузки BCR-ABL на уровне 1% коррелирует с ПЦО.
3) Молекулярный ответ. Данный показатель представляет собой значение BCR-ABL в периферической крови в виде отношения к контрольному гену (дикого типа) (BCR, ABL или GUSB, в зависимости от референтного показателя лаборатории), установленному по международной шкале (МШ). БМО представляет собой снижение на три логарифма (0,1% по МШ). БМО демонстрирует корреляцию с более высокими показателями выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с пациентами с меньшим ответом.
Более глубокий ответ представляет собой дополнительное снижение нагрузки BCR-ABL на 1 log (например, молекулярный ответ 4 представляет собой снижение на 4 log по сравнению с уровнем на момент начала лечения). Не рекомендуется использовать термины «неопределяемый BCR-ABL» и «BCR-ABL положительный», так как отсутствие BCR-ABL может быть обусловлено низкой фактической степенью тяжести заболевания либо плохим качеством лабораторного анализа.
