Контрольные вопросы по хроническому миелоидному лейкозу у пациента в терапии
1. Мужчина, 34 года, обратился с жалобами на то, что в последние 2 мес он заметил чувство быстрого насыщения и повышенную утомляемость. По результатам ОАК у него выявлен выраженный лейкоцитоз в периферической крови (количество лейкоцитов — 150 000), бласты — 1%. Результаты анализа костного мозга указывают на хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе, по данным цитогенетического анализа выявляется Ph-хромосома, другие аномалии отсутствуют. Оценка пациента по индексу Sokal — высокий риск. У пациента отсутствуют какие-либо сопутствующие заболевания. Терапию в случае данного пациента следует начинать:
A. С иматиниба.
B. Дазатиниба или нилотиниба.
C. Понатиниба.
D. Аллогенной трансплантации.
Ответ В. Лучший вариант — начать терапию с ингибиторов тирозинкиназы II поколения. Обоснование тому — наличие у пациента хронического миелоидного лейкоза высокого риска в хронической фазе, в силу чего у него более высокий риск прогрессирования заболевания до продвинутой фазы.
Результаты РКИ свидетельствуют о более низкой частоте прогрессирования заболевания у пациентов, получавших дазатиниб и ни-лотиниб, по сравнению с теми, кто получал иматиниб. Кроме того, у пациента отсутствуют какие-либо явные сопутствующие заболевания, которые могли бы повлиять на выбор ЛП. (Hochhaus A., Saglio G., Hughes Т.Р. et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016;30:1044-1054; Cortes J.E., Saglio G., Kantarjian H.M. et al. Final 5-year study results of DASISION: the Dasatinib versus Imatinib Study in Treatment-Naive Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol. 2016;34:2333-2340; Radich J.P., Kopecky K.J., Appelbaum F.R. et al. A randomized trial of dasatinib 100 mg vs imatinib 400 mg in newly diagnosed chronic phase chromic myeloid leukemia. Blood. 2012;120:3898-3905.)
2. Женщина 56 лет проходила плановое ежегодное обследование по поводу АГ и бессонницы. Результаты ОАК: лейкоциты — 30 000, нормальный уровень Ht и тромбоцитов, лимфобласты — 30%. У пациентки наблюдается гиперклеточность костного мозга и 20% бластов; при проточной цитометрии: бласты с лимфоидным фенотипом. Результаты цитогенетического анализа показывают наличие двух клонов: один — с Ph-хромосомой в 16/20 метафазах, а второй — с Ph-хромосомой и del17p в 4/20 метафазах. В прошлом году по результатам физикального обследования и ОАК никаких нарушений выявлено не было. По результатам физикального обследования лимфаденопатии не выявлено.
У женщины небольшая степень ожирения, в силу чего сложно оценить селезенку. Ваши действия:
A. Немедленно назначить пациентке аллогенную трансплантацию.
B. Назначить пациентке иматиниб.
C. Назначить пациентке ингибитор тирозинкиназы II поколения.
D. Назначить пациентке ингибитор тирозинкиназы и XT, назначаемую в рамках лечения острого лимфобластного лейкоза.
Ответ D. Хорошим выбором для первоначальной терапии является ответ D с последующим направлением пациентки на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток после достижения контроля заболевания после XT и ингибитора тирозинкиназы. Данный случай является сложным, но не редким. Вопрос в том, можно ли определить, находится ли заболевание в фазе акселерации или бластного криза, не зная, была ли уже хроническая фаза? Эксперты спорят о показателях, которые позволят определить, относятся ли подобные случаи к de novo острому лимфобластному лейкозу с Ph-хромосомой или лимфоидному бластному кризу. Среди таких показателей выделяют: наличие/отсутствие спленомегалии (наличие указывает на хронический миелоидный лейкоз), сохранение Ph-хромосомы при достижении ремиссии заболевания после XT (ее персистенция указывает на хронический миелоидный лейкоз) или точка разрыва BCR-ABL р190 против р210 (р190 является показателем острого лимфобластного лейкоза). Увы, все эти критерии не являются надежными или убедительными.
Таким образом, наилучший выбор в данном случае — начать лечение заболевания в качестве острого лимфобластного лейкоза с Ph-хромосомой (подходящий режим ХТ острого лимфобластного лейкоза с применением ингибиторов тирозинкиназы), направить пациентку к трансплантологу, назначить типирование HLA, а при достижении ремиссии — произвести трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. (Benjamini О., Dumlao T.L., Kantarjian Н. et al. Phase II trial of hyper CVAD and dasatinib in patients with relapsed Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia or blast phase chronic myeloid leukemia. Am J Hematol. 2014;89:282-287; Nair A.P., Barnett MJ., Broady R.C. et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is an effective salvage therapy for patients with chronic myeloid leukemia presenting with advanced disease or failing treatment with tyrosine kinase inhibitors. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:1437-1444.)
3. Мужчине 52 лет первоначально установили диагноз «хроническая фаза хронического миелоидного лейкоза высокого риска» и назначили иматиниб. На момент установления диагноза BCR-ABL в периферической крови составлял 15%, через 3 мес — 9%, через 6 мес — 5% и через 12 мес — 0,9%. В настоящее время пациент продолжает принимать иматиниб, но он пропустил контрольный визит к врачу через 15 мес после начала терапии, и в настоящее время уровень BCR-ABL составляет 7%. По результатам повторного теста, выполненного через 1 мес, BCR-ABL составил 10%. Ваши действия:
A. Продолжить курс терапии иматинибом.
B. Назначить пациенту ингибитор тирозинкиназы II поколения.
C. Назначить пациенту анализ на мутации, на основе результатов которого подобрать соответствующий ингибитор тирозинкиназы.
D. Назначить пациенту интерферон или омацетаксин.
Ответ А. Это хороший пример пациента, который, согласно установленным закономерностям, достигает результатов терапии на момент первоначальных контрольных точек. Однако у пациента наблюдается достаточно умеренный ответ. В данном случае вариант А является наиболее рациональным, так как заболевание у данного пациента прогрессирует медленно, и имеется достаточно времени для выполнения анализа на мутации, на основе результатов которого можно будет подобрать ингибитор тирозинкиназы II поколения.
Однако в некоторых случаях может потребоваться слишком много времени на получение результатов анализа мутаций, в случае чего можно назначить пациенту любой ингибитор тирозинкиназы II поколения, соответствующий профилю сопутствующих заболеваний у пациента и вашему уровню уверенности при назначении определенного ЛС, с последующей сменой ингибитора тирозинкиназы (при необходимости), основываясь на результатах анализа на мутации. (Soverini S., Branford S., Nicolini ЕЕ. et al. Implications of BCR-ABL1 kinase domain-mediated resistance in chronic myeloid leukemia. Leuk Res. 2014;38:10-20; Shah N.R, Rousselot P„ Schiffer C. et al. Dasatinib in imatinib-resistant or intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CAI80-034. Am J Hematol. 2016;91:869-874; Giles F.J., le Coutre RD., Pinilla-Ibarz J. et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27:107-112.)
4. Женщина 47 лет обратилась к врачу 6 мес назад, и ей установили диагноз «хроническая фаза хронического миелоидного лейкоза». Женщину отнесли к средней группе риска по индексу Sokal, уровень BCR-ABL на момент постановки диагноза составлял 56%, и ей назначили прием нилотиниба. Уровень BCR-ABL через 3 мес после начала терапии составил 30%, и пациентка сообщила об отсутствии каких-либо побочных эффектов. Во время контрольного обследования через 6 мес после начала терапии пациентка сообщила о некоторой утомляемости и появлении макулярных высыпаний, а результаты лабораторных анализов свидетельствуют о наличии у пациентки гипергликемии легкой степени тяжести. Уровень BCR-ABL через 6 мес после начала терапии снизился до 0,8%. Ваши действия:
A. Посоветовать пациентке продолжать принимать нилотиниб строго в соответствии со схемой.
B. Продолжить терапию.
C. Сменить ингибитор тирозинкиназы.
D. Повторно назначить определение уровня BCR-ABL (чтобы убедиться, что результаты последнего количественного определения аллельной нагрузки стабильны).
Ответ В. Этот случай указывает на проблему с соблюдением предписанного режима лечения. Первоначальное снижение степени тяжести заболевания у пациентки незначительно, и у нее не наблюдается каких-либо побочных эффектов на фоне приема нилотиниба. Однако на момент следующего визита наблюдается быстрое снижение аллельной нагрузки, и у пациентки определяются некоторые предсказуемые побочные эффекты. С биологической точки зрения отсутствуют какие-либо причины, по которым изменение скорости снижения тяжести заболевания должно переключаться с медленного на быстрое при воздействии адекватной дозы ингибитора тирозинкиназы.
Таким образом, предпочтительный вариант ответа — В, хотя вариант А также является правильной рекомендацией, просто чтобы напомнить пациентке о важности соблюдения предписанного режима терапии. Повторный анализ на BCR-ABL (D) целесообразен в случае наличия подозрений к качеству работы референтной лаборатории. (Noens L., van Lierde М.-А., De Bock R. et al. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood. 2009;113:5401-5411; Marin D., Bazeos A., Mahon E-X. et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol. 2010;28:2381-2388.)
5. У мужчины 32 лет диагностировали хроническую фазу хронического миелоидного лейкоза низкого риска. Ему назначили дазатиниб в надежде на хороший ответ, который позволит прекратить терапию ингибиторами тирозинкиназы, так как мужчина планирует детей. У мужчины наблюдался большой молекулярный ответ через 3 мес после начала терапии, а через 12 и 15 мес BCR-ABL не выявляли. В настоящее время мужчина хочет прекратить терапию. Ваши действия:
A. Одобрение прекращения приема ЛС.
B. Посоветовать не прекращать лечение, так как для безопасного прекращения терапии необходимо больше времени.
C. Посоветовать не прекращать прием ЛС до тех пор, пока мужчина не будет включен в клиническое исследование, направленное на изучение прекращение приема ингибитора тирозинкиназы.
D. Дополнительно назначить прием интерферона, а если через 3 мес у пациента не будет выявлен BCR-ABL, прекратить прием назначенных ЛС.
Ответ С. На данном этапе пациенту не следует прекращать прием ЛС. Первоначальное исследование прекращения терапии проводилось с участием пациентов, которые принимали ингибиторы тирозинкиназы в течение нескольких лет, и у них не выявляли BCR-ABL в течение 2 лет. Последние исследования направлены на изучение того, как долго пациенты должны принимать ингибиторы тирозинкиназы, а также как долго должен наблюдаться лучший ответ и насколько низким он должен быть. Однако на данный момент это нерешенный вопрос. Вне исследования минимальные требования, указанные Национальной всеобщей онкологической сетью, — 3 года терапии и постоянный уровень молекулярного ответа BCR-ABL <4.
В этом случае следует выбрать вариант С, если пациент хочет придерживаться более активного подхода, или вариант В, если он готов ожидать больших данных об эффективности программы по остановке терапии. (Mahon EX., Rea D., Guilhot J. et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010:1029-1035; Ross D.M., Branford S., Seymour J.F. et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013;122:515-522; Mahon F.X., Richter J., Guilhot J. et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010:1029-1035.)
