а) Клинические проявления. Наиболее частым проявлением неходжкинской лимфомы является лимфаденопатия (рис. ниже). Во многих случаях пациенты замечают увеличение шейных, подмышечных или паховых ЛУ и обращаются за консультацией к врачу.
Неходжкинская лимфома. Несмотря на покраснение кожи над увеличенным лимфатическим узлом у этого пациента, поражение было совершенно безболезненным
В целом ЛУ при лимфоме плотные, безболезненные, без признаков локальной инфекции. У других пациентов лимфаденопатия, локализованная в средостении или забрюшинном пространстве, приводит к различным симптомам, которые являются основанием для обращения к врачу. Характерны боль в ГК, кашель, синдром сдавления ВПВ, боль в животе, боль в спине, сдавление спинного мозга, симптомы почечной недостаточности, обусловленные сдавлением мочеточника.
Неходжкинские лимфомы часто сопровождаются системными симптомами, на основании которых можно поставить данный диагноз. Наиболее явные симптомы включают повышение температуры тела, повышенное потоотделение по ночам и необъяснимую потерю МТ. Врачу следует рассматривать любой из этих симптомов, при условии отсутствия его явной причины, как подозрение на лимфому.
Другие, менее характерные симптомы включают повышенную утомляемость, наличие которой часто выявляется по результатам тщательного опроса пациента во время приема, и зуд.
Неходжкинские лимфомы могут поражать практически любой орган в организме, и нарушение функции данного органа может стать причиной развития симптомов, указывающих на соответствующий диагноз. В качестве примера можно привести неврологические симптомы при первичной лимфоме ГМ, одышку при MALT-лимфоме легкого, боль в эпигастрии и рвоту при MALT-лимфоме желудка или диффузной В-крупноклеточной лимфоме, непроходимость кишечника при лимфоме тонкой кишки, образования в яичках при диффузной В-крупноклеточной лимфоме и поражения кожи при кожных лимфомах.
Многие лимфомы поражают костный мозг, а иногда вызывают выраженный миелофтиз и недостаточность кроветворения. У этих пациентов могут наблюдаться инфекции, кровотечения и анемия.
Неходжкинские лимфомы также могут проявляться в виде иммунологических нарушений. Например, основними проявлениями неходжкинской лимфомы (особенно лимфомы из малых лимфоцитов/хронического лимфолейкоза, а также других подтипов, включая диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому) могут быть аутоиммунная гемолитическая анемия и иммунная тромбоцитопения.
Различные подтипы неходжкинской лимфомы (наиболее часто лимфоплазмоцитарная лимфома) также могут сопровождаться периферическими невропатиями, часто обусловленными гиперпродукцией моноклонального белка; иногда они также могут сопровождаться синдромом POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, наличие моноклонального протеина, кожные изменения).
Паранеопластические неврологические осложнения неходжкинской лимфомы включают демиелинизирующую полиневропатию, синдром Гийена-Барре, вегетативную дисфункцию и периферическую невропатию. Паранеопластические синдромы, возникающие на фоне неходжкинских лимфом, могут затрагивать кожу (например, пузырчатка), почки (например, гломерулонефрит) и различные системы и органы (например, васкулит, дерматомиозит, холестатическая желтуха).
Дифференциальная диагностика (ДД) у пациентов с неходжкинской лимфомой достаточна обширна. Любую причину лимфаденопатии или спленомегалии можно ошибочно принять за неходжкинскую лимфому. Устранить сомнения в этом случае позволит соответствующая биопсия. Чрезвычайно важно понимать, что диагноз неходжкинской лимфомы следует заподозрить, если имеются определенные симптомы, но он должен быть подтвержден данными адекватной биопсии, интерпретированными квалифицированным гематопатологом.
Ни в коем случае не следует делать однозначное заключение относительно диагноза, а также начинать лечение пациента, пока диагноз не будет подтвержден результатами биопсии. Это также относится к пациентам, достигшим полной ремиссии после первой линии терапии, у которых затем случился рецидив. Не следует начинать лечение, основываясь только на симптомах или наличии аномалий, выявленных методами визуализации, без результатов биопсии.
б) Диагностика. Каждый первичный пациент с неходжкинской лимфомой должен быть тщательно обследован (табл. 6). Поскольку незначительные патологические особенности могут повлиять на терапию, наиболее важной задачей в рамках лечения неходжкинской лимфомы является постановка точного диагноза. При правильном обращении с образцом для первичной диагностики иногда можно использовать толстоигольную биопсию.
Не следует использовать тонкоигольную аспирационную биопсию для диагностики лимфомы, так как она не позволяет точно выявить определенный подтип неходжкинской лимфомы. В большинстве случаев для первичной диагностики необходимо выполнить эксцизионную биопсию (которая является предпочтительной). Если получено недостаточное количество материала, следует выполнить повторную биопсию. Исследования полученных образцов должен выполнять квалифицированный гематопатолог.
в) Системы стадирования и прогностические системы. После постановки диагноза необходимо тщательно определить стадию заболевания для оценки прогноза и подбора надлежащей терапии. Для правильного стадирования необходимо выполнить тщательный сбор анамнеза и подробное физикальное обследование; ОАК; функциональные пробы почек и печени; определение уровня ЛДГ в сыворотке крови; КТ ГК, брюшной полости и органов малого таза или ПЭТ, которая часто может выступать в качестве альтернативы КТ, если выполняется на комбинированном ПЭТ/КТ-сканере; и биопсию костного мозга (может не понадобиться пациентам с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, если результаты ПЭТ/КТ-сканирования свидетельствуют о наличии поражения костного мозга).
Результаты ПЭТ позволят идентифицировать начальные очаги поражения, а после лечения — отличить персистирующую лимфому от остаточного фиброза в опухоли, наблюдаемых на КТ. Наиболее распространенной системой стадирования является классификация Ann Arbor, согласно которой выделяют четыре стадии заболевания в зависимости от анатомических областей локализации опухоли (табл. 7).
Кроме того, каждую стадию, в свою очередь, подразделяют на категории А (генерализованные симптомы отсутствуют) и В (необъяснимая потеря массы тела >10% за предыдущие 6 мес, необъяснимое повышение ТТ >38 °C или наличие повышенного потоотделения по ночам). Для оценки ответа на терапию можно выполнить повторные исследования известных локализаций заболевания.
Несмотря на то что на результаты лечения может оказывать влияние широкий спектр факторов, зависящих от пациента (например, возраст, симптомы, уровень ЛДГ) или связанных с опухолью (например, объем, характер экспрессии генов, скорость пролиферации), существуют две прогностические системы, которые способны помочь в выборе терапии и точном прогнозе результатов лечения. Наиболее широко применяемым методом прогнозирования результатов лечения и выживаемости пациентов является международный прогностический индекс (табл. 8).
Он основан на пяти неблагоприятных факторах (возраст старше 60 лет, функциональный статус <2, повышенный уровень ЛДГ в сыворотке крови, наличие двух или более экстранодальных очагов, стадия III или IV по Ann Arbor). Каждому неблагоприятному фактору присваивается 1 балл и подсчитывается прогностический индекс. Этот индекс был разработан для оценки пациентов с диффузной агрессивной лимфомой (преимущественно диффузной В-крупноклеточной), но он также применим для прогнозирования результатов лечения любого подтипа НХЛ.
Для пациентов молодого возраста можно применять упрощенный индекс, в рамках которого учитываются только пониженный функциональный статус, повышенный уровень ЛДГ в сыворотке крови и распространенная стадия заболевания. В силу того что у пациентов с фолликулярной лимфомой редко наблюдается снижение функционального статуса или имеется большое количество экстранодальных очагов, был разработан альтернативный индекс — международный прогностический индекс для фолликулярной лимфомы (Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI).
В рамках данного индекса учитывают наличие >4 вовлеченных областей и уровень Hb <12 г/дл. Следует отметить, что данный индекс демонстрирует несколько лучшее прогнозирование результатов лечения фолликулярной лимфомы.
Кроме того, были разработаны другие прогностические индексы для оценки фолликулярной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы и периферических Т-клеточных лимфом.
По завершении терапии пациентам следует выполнить повторное стадирование, необходимо повторно назначить анализы, по результатам которых ранее были выявлены отклонения от нормы, чтобы подтвердить достижение полной ремиссии. Для большинства подтипов лимфом лучшим методом определения достижения полной ремиссии является ПЭТ/КТ-сканирование с оценкой по шкале Deauville 1, 2 или 3 балла. Шкала Deauville основана на интенсивности поглощения радиофармпрепарата в средостении и печени в качестве внутреннего контроля и наиболее широко используется для подтверждения ремиссии (табл. 9).
г) Лечение. Лимфомы могут расти медленно или агрессивно. Поведение многих из этих новообразований отличается, но внутри каждой категории оно часто зависит от локализации и объема опухоли, а также функционального статуса пациента. Некоторые лимфомы, по крайней мере на начальном этапе, можно только наблюдать, тогда как в других ситуациях необходимо неотложное медицинское вмешательство, например при сдавлении спинного мозга. Перед началом терапии важно принять во внимание следующие три пункта:
1) наличие у терапии потенциала излечения пациента;
2) способность терапии продлить выживаемость пациента;
