а) Определение. Лимфомы представляют собой солидные опухоли иммунной системы. Расширение понимания биологии иммунной системы привело к соответствующему углублению знаний относительно этих злокачественных новообразований. Новые познания способствовали разработке более совершенных систем классификации и клинической оценки, а также новых методов лечения.
Теперь эффективное лечение доступно практически каждому пациенту с неходжкинской лимфомой. Общая выживаемость пациентов с лимфомами неуклонно увеличивается в последние 30 лет, а многих пациентов удается вылечить.
б) Эпидемиология. Согласно оценкам, в США в 2018 г. диагностировано 74 600 новых случаев неходжкинских лимфом и зафиксировано 19 910 смертей от этой болезни. На неходжкинские лимфомы приходится -4% новых случаев рака в США, и они являются причиной смертей от рака у -3%. Установлено, что в США риск развития неходжкинской лимфомы в течение жизни составляет 2,4% (1 из 42) для мужчин и 1,9% (1 из 52) для женщин.
В период с 2011 по 2015 г. в США ежегодное число новых случаев неходжкинских лимфом составило 19,4:100 000 мужчин и женщин. Уровень заболеваемости резко увеличивается с возрастом, выше среди представителей европеоидной расы, нежели среди других этнических групп.
Наблюдаются пятикратные различия в частоте развития неходжкинских лимфом в разных географических регионах. Самые высокие показатели наблюдаются в США, Европе и Австралии, а более низкие — в Азии. Еще более поразительными являются географические различия в частоте возникновения определенных типов неходжкинской лимфомы, таких как лимфома Беркитта, фолликулярная лимфома, экстранодальная NK-ZT-клеточная лимфома (назальный тип) и Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (см. далее).
В период с 1950 гг. до начала XXI в. ежегодный прирост заболеваемости неходжкинскими лимфомами в США составлял 3-4%. Увеличение наблюдалось как среди мужчин, так и среди женщин во всех частях мира. Увеличение заболеваемости продемонстрировано на рис. 1 и частично обусловлено старением населения и эпидемией синдрома СПИД. С тех пор уровень заболеваемости неходжкинскими лимфомами достиг плато, кроме того, наблюдается снижение смертности от этого заболевания.
Рисунок 1. Заболеваемость неходжкинскими лимфомами в зависимости от возраста среди мужчин, период 1975-1977 против 2008-2010 гг. По данным Национального института рака США по наблюдению, эпидемиологии и конечным результатам
Увеличение показателей заболеваемости также может быть частично обусловлено вредными воздействиями, связанными с профессией и окружающей средой (например, сельскохозяйственные химикаты). Наконец, увеличение показателей можно отчасти объяснить улучшением лабораторной диагностики и методов визуализации.
в) Патофизиология. Причина развития большинства случаев неходжкин-ской лимфомы остается неизвестной, хотя считается, что заболеваемость связана с генетическими и экологическими факторами, а также возбудителями инфекционных заболеваний (табл. 1).
1. Генетические факторы. Представлены описания семейных случаев неходжкинских лимфом, существует некоторое увеличение риска развития неходжкинских лимфом среди братьев/сестер и родственников первой степени родства с пациентами, страдающими лимфомой или другими гематологическими злокачественными новообразованиями. Растет понимание того, что генетические особенности пациента влияют на развитие лимфом. Представлены факты, свидетельствующие о том, что заболеваемость неходжкинской лимфомой связана с полиморфизмом множества генов, имеющих отношение к иммунитету, среди которых есть гены, кодирующие хемокины, ФНО, IL-10 и лимфотоксин-α.
Кроме того, имеются доказательства того, что полиморфизмы в других генах, имеющих отношение к клеточному циклу и апоптозу, также связаны с повышенным риском развития лимфомы.
2. Нарушения иммунной системы. Ряд наследственных заболеваний повышает риск развития неходжкинских лимфом в 250 раз (см. табл. 1). В некоторых случаях лимфома может быть связана с ВЭБ. Например, у пациентов с Х-сцепленным лимфопролиферативным заболеванием имеются мутации в гене SH2D1A, который кодирует белки, регулирующие иммунный ответ хозяина против клеток, инфицированных ВЭБ. У этих пациентов после инфицирования ВЭБ может развиться инфекционный мононуклеоз со смертельным исходом или неходжкинская лимфома. Помимо этого, повышенным риском развития неходжкинской лимфомы также сопровождаются состояния приобретенного иммунодефицита.
Например, у 20% реципиентов трансплантированных солидных органов развиваются посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, связанные с пролиферацией В-лимфоцитов, трансформировавшихся на фоне иммуносупрессивной терапии. У пациентов, инфицированных ВИЧ, риск развития неходжкинской лимфомы также увеличивается более чем в 100 раз. ВЭБ является причиной развития почти всех лимфом ЦНС и 50% других лимфом у пациентов со СПИДом.
Результаты некоторых исследований свидетельствуют о двукратном увеличении частоты развития неходжкинских лимфом среди пациентов с РА, а у пациентов с синдромом Шегрена риск развития лимфом маргинальной зоны выше примерно в 30-40 раз.
У пациентов с тиреоидитом Хашимото наблюдается более высокая заболеваемость лимфомой щитовидной железы. Целиакия связана с развитием Т-клеточных лимфом, ассоциированных с энтеропатией. Пациенты с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом, связанным с мутациями в гене FAS, также подвержены более высокому риску заболеть лимфомой.
3. Возбудители инфекционных заболеваний. Вирус Эпштейна-Барр выявляется при большинстве посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний, а также многих лимфом, связанных со СПИДом. Вирусный геном Эпштейна-Барр выявляется у >95% пациентов с эндемичной лимфомой Беркитта и у 15-35% пациентов со спорадической лимфомой Беркитта и лимфомами, связанными со СПИДом. Этот вирус также ассоциирован с ВЭБ — положительной диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой пожилых людей, плазмобластной лимфомой и экстранодальной NK/T-клеточной лимфомой.
Т-лимфотропный вирус человека I типа наблюдается практически у всех пациентов с Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых. Риск развития лимфомы среди пациентов, инфицированных данным вирусом, составляет -3%. В эндемичных регионах с Т-лимфотропным вирусом человека I типа связаны почти 50% всех неходжкинских лимфом.
ВГЧ-8 (вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши), ассоциированный с экспансией В-клеточной популяции, у иммунокомпрометированных пациентов ассоциируется с первичной эффузионной (выпотной) лимфомой и с мультифокальной формой болезни Кастлемана. Часто у пациентов с первичной эффузионной лимфомой одновременно выявляется ВЭБ.
Эпидемиологические данные свидетельствуют о наличии связи вируса гепатита С с лимфоплазмоцитарной лимфомой, возникающей на фоне криоглобулинемии II типа, с нодальной лимфомой маргинальной зоны и лимфомой маргинальной зоны селезенки. Хроническая антигенная стимуляция в результате наличия этого вируса может привести к появлению клонов злокачественных В-клеток.
Инфицирование Helicobacter pylori ассоциируется с лимфомой желудка — экстранодальной лимфомой маргинальной зоны, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT-лимфома). В результате хронической опосредованной Т-клетками антигенной стимуляции Н. pylori у колонизированных пациентов развивается гастрит и появляется клон злокачественных В-клеток. Представлены доказательства наличия связи Borrelia burgdorferi с В-клеточной лимфомой маргинальной зоны кожи, бактерий Chlamydia psittaci с лимфомами конъюнктивы глаза, Campylobacter jejuni — с иммунопролиферативным заболеванием тонкой кишки, a Coxiella burnetii — с диффузной В-клеточной крупноклеточной и фолликулярной лимфомой.
5. Воздействие окружающей среды и профессии. Воздействие сельскохозяйственных химикатов сопряжено с повышенным риском развития неходжкинских лимфом, причем наиболее сильную взаимосвязь демонстрируют феноксигербициды, например 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4-D), которая также входит в состав агента «оранж». С повышенным риском развития неходжкинских лимфом также связывают ионизирующее облучение, органические растворители, краски для волос и нитраты, которые содержатся в питьевой воде, хотя эти данные противоречивы.
Результаты некоторых исследований также свидетельствуют о связи неходжкинских лимфом с употреблением пищи с высоким содержанием жиров, а также с УФ-излучением. После лечения лимфомы Ходжкина риск развития неходжкинских лимфом увеличивается в 20 раз. Заядлые курильщики подвержены повышенному риску развития фолликулярной лимфомы. Низкий уровень витамина D сопряжен с повышенным риском рецидивов лимфомы, а также с плохими результатами лечения. ЛС, направленные против ФНО (анти-ФНО), могут сопровождаться повышенным риском развития лимфомы, в частности гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы.
Кроме того, представлены доказательства наличия связи установки имплантатов молочных желез и анапластической крупноклеточной лимфомы.
6. Патология. Неходжкинские лимфомы происходят из клеток иммунной системы на разных стадиях дифференцировки. В некоторых случаях происхождение клетки напрямую связано с морфологией, иммунофенотипом и клиническим поведением лимфомы (рис. 2 и табл. 2).
Рисунок 2. Гипотетические нормальные аналоги признанных в настоящее время В- и Т-клеточных злокачественных новообразований: А. Схема нормальной дифференцировки В- и Т-клеток. Лимфоидные стволовые клетки, происходящие из костного мозга, дифференцируются в коммитированные предшественники В-клеток или в предшественники Т-клеток, которые подвергаются дальнейшему созреванию в тимусе. Эти предшественники В- и Т-клеток созревают в наивные В- или Т-клетки, которые циркулируют в лимфатических узлах. После воздействия антигена нормальные В-лимфобласты пролиферируют и подвергаются дальнейшей дифференцировке в зародышевом центре вторичного фолликула. Зародышевый центр окружен мантийной и маргинальной зонами. Антигенспецифичные В-клетки, образующиеся в зародышевом центре, покидают фолликул и снова появляются в маргинальной зоне. После этого плазматические клетки, продуцирующие Ig, накапливаются в мозговом веществе лимфатического узла и затем выходят на периферию. Антигензависимая пролиферация Т-клеток происходит в паракортексе лимфатического узла. После воздействия антигена зрелые Т-клетки становятся иммунобластами, а затем антигенспецифичными эффекторными Т-клетками, которые выходят на периферию. Представлены гипотетические нормальные аналоги многих известных в настоящее время Т- и В-клеточных новообразований. Б. Т- и В-клеточные злокачественные новообразования, происходящие от гипотетических нормальных аналогов, представленных на рис. А. ALL — острый лимфобластный лейкоз; CLL — хронический лимфолейкоз; LBL — лимфобластная лимфома; MALT — лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками; PLL — пролимфоцитарный лейкоз; SLL — лимфома из малых лимфоцитов
г) Классификация. Благодаря морфологическому описанию клеток Рид-Штернберга* около 100 лет назад лимфому Ходжкина стали выделять в качестве отдельного заболевания, а другие лимфомы объединили в категорию «неходжкинских лимфом».
P.S. * В отечественной литературе данные клетки принято называть «Березовского-Штернберга-Рид» с указанием фамилии русского врача.
В 1990-е годы классификация, основанная на морфологической, иммунологической, генетической и клинической информации [Пересмотренная европейско-американская классификация лимфом, или REAL (the Revised European-American Lymphoma classification)], получила дальнейшее развитие в классификацию, которая позволила клиницистам определять отдельные клинико-патологические подгруппы, представленные заболеваниями (Классификация лимфом ВОЗ от 2008 г.). В обновленной классификации ВОЗ от 2016 г. в классификацию, основанную на клинико-патологических признаках (табл. 4), дополнительно включили генетические данные.
Согласно классификации ВОЗ, лимфомы разделяют по происхождению на В-клеточные или T/NK-клеточные, а также в зависимости от того, происходят ли они от примитивных клеток-предшественниц или от более зрелых клеток периферической крови. В каждой из этих групп выделяют определенные клинические и патологические формы. В США и Европе 85-90% неходжкинских лимфом имеют В-клеточное происхождение.
Наиболее частый тип — диффузная В-крупноклеточная лимфома, которая составляет 31% всех неходжкинских лимфом во всем мире. Следующая по частоте — фолликулярная лимфома, на которую приходится 22% всех случаев. Фолликулярная лимфома относительно чаще встречается в Северной Америке и Западной Европе и реже в Азии. Менее распространенные типы, на каждый из которых приходится 5-10% всех неходжкинских лимфом, включают экстранодальную лимфому маргинальной зоны/МАЕГ-лимфому, периферическую Т-клеточную лимфому, лимфому из малых лимфоцитов и мантийноклеточную лимфому. На каждый из всех остальных типов приходится <2% неходжкинских лимфом, наблюдаемых в США.
Неходжкинские лимфомы, включенные в классификацию ВОЗ, обладают отличительными клиническими характеристиками (табл. 5), благодаря чему опытный гематопатолог при наличии необходимого материала может с высокой точностью классифицировать по критериям ВОЗ не менее 85% случаев. Некоторые диагнозы (например, фолликулярная лимфома) можно поставить с высокой степенью точности без иммунологических или генетических исследований. Невозможно однозначно поставить диагноз Т-клеточных лимфом без выполнения иммунофенотипирования.
В принятии решения относительно сложных ДД могут помочь результаты цитогенетических и молекулярно-генетических исследований (флюоресцентная гибридизация in situ, или FISH).
Например, наличие транслокации t(8;14) является подтверждением диагноза «лимфома Беркитта», тогда как t(11;14) с избыточной экспрессией циклина D1 выступает в качестве подтверждения диагноза «мантийноклеточная лимфома» (см. табл. 2, 3).
Определение экспрессии генов позволило идентифицировать отдельные подгруппы пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой. Пациентов с гистологически идентичными лимфомами разделяют в зависимости от профилей экспрессии генов: профиль, напоминающий нормальные В-клетки зародышевого центра (GCB); профиль, напоминающий активированные В-клетки постзародышевого центра (АВС); и профиль, напоминающий клетки при лимфоме Ходжкина. Последний профиль чаще всего наблюдается у молодых женщин с объемными новообразованиями средостения.
Иммуногистохимические методы широко используются для подразделения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы на подтипы GCB и АВС, однако полной корреляции с результатами микроматричного анализа ДНК не наблюдается. Благодаря комбинации секвенирования экзома и транскриптома, микроматричного анализа количества копий ДНК и таргетного ресеквенирования ампликонов выбранных генов стало возможным дальнейшее разделение диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы на подтипы в зависимости от общих геномных аномалий, указывающих на возможные терапевтические мишени в зависимости от генетики опухоли.
