До утверждения иматиниба FDA в 2001 г. единственным методом лечения ХМЛ являлась аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Появление ИТК радикально изменило терапевтическую стратегию при ХМЛ (см. рис. ниже). В настоящее время аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток показана исключительно группе редких пациентов с хронической фазой ХМЛ, у которых наблюдается резистентность или непереносимость всех доступных ИТК. Действительно, ИТК настолько эффективны, что средняя ожидаемая продолжительность жизни пациента с недавно диагностированным ХМЛ в хронической фазе сопоставима с таковой в общей популяции людей аналогичного возраста.
Выживаемость пациентов с Ph-положительным хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе. В исследованиях, проводимых отдельными медицинскими организациями; исследованиях, спонсируемых промышленностью; и в национальных отчетах, в рамках которых ингибиторы тирозинкиназы демонстрируют полную доступность, ожидаемые показатели выживаемости в диапазоне 8-10 лет являются высокими. При неадекватной доступности ингибиторов тирозинкиназы наблюдаются более низкие показатели выживаемости
а) Варианты терапии первой линии хронической фазы хронического миелоидного лейкоза. В настоящее время FDA одобрено три ИТК для лечения впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе: иматиниб (ИТК I поколения), а также дазатиниб и нилотиниб (ИТК II поколения) (табл. 1).
Механизм действия всех ИТК обусловлен конкурентным связыванием с АТФ-карманом BCR-ABL, тем самым блокируя прохождение фосфата к другим нижестоящим сигнальным эффекторным белкам. Кроме того, каждый ИТК обладает уникальным паттерном ингибирования «нецелевой» киназы, который, вероятно, объясняет различную токсичность ЛС. Иматиниб был одобрен после того, как он продемонстрировал эффективность в ходе Международного РКИ интерферона (IRIS), в рамках которого выполняли сравнение цитарабина с STI571 (иматиниб), которое было завершено раньше в силу резкой краткосрочной эффективности иматиниба по сравнению с контрольной группой. Через 12 мес ПЦО наблюдался у 67% пациентов, получавших иматиниб, и у 7% из контрольной группы.
По результатам последующего наблюдения продолжительностью >10 лет, кумулятивная частота ПЦО на момент завершения исследования составила 83%, а расчетные показатели отсутствия прогрессирования заболевания и общей выживаемости составили 92 и 83% соответственно. Более того, ~1 /2 пациентов, у которых наблюдался ПЦО, также достигли БМО, который, как отмечалось ранее, представляет собой порог степени тяжести заболевания, при котором резистентность и рецидив наблюдаются крайне редко.
Тем не менее результаты долгосрочных последующих исследований свидетельствуют о том, что >40% пациентов, принимавших участие в исследовании IRIS, прекратили терапию иматинибом. Неэффективность иматиниба можно условно разделить на три составляющие: первичная резистентность к ИТК, непереносимость и резистентность/прогрессирова-ние после первоначального ответа. Это стало серьезным основанием для разработки других ИТК, которые бы обладали лучшей переносимостью и были более эффективны.
Эти ИТК стали быстро применять в рамках стратегий «отчаяния» для пациентов с непереносимостью и резистентностью к иматинибу (см. далее), а затем начали их изучение в рамках исследований фазы III. Нилотиниб специально разрабатывали таким образом, чтобы он обладал более высоким связыванием с АТФ на основе кристаллографической структуры иматиниба. Другие ИТК, дазатиниб, разрабатывали в качестве ИТК семейства SRC, но было обнаружено, что он также обладает высокой способностью к ингибированию BCR-ABL.
Результаты исследований фазы III, в рамках которых выполняли сравнение нилотиниба с иматинибом и дазатиниба с иматинибом, показали исключительную согласованность (см. табл. 2).
Во-первых, ИТК II поколения обеспечивают лучшие краткосрочные ответы, определяемые на основании показателей ПЦО и БМО через 12 мес терапии. Кроме того, ИТК II поколения обеспечивают более высокую долю глубоких молекулярных ответов (которые могут влиять на возможность отмены ИТК; см. далее). При приеме нилотиниба или дазатиниба прогрессирование заболевания до продвинутой фазы наблюдалось реже. Однако, как ни удивительно, не наблюдалось статистически значимых различий в показателях долгосрочной выживаемости среди пациентов, получавших иматиниб и ИТК II поколения.
Неясно, обусловлен ли данный результат статистическим артефактом или размером выборки в рамках исследования (у всех пациентов можно было наблюдать различия в ответе через 12 мес терапии, но не в рамках долгосрочной выживаемости), или оба метода лечения действительно обладают аналогичной эффективностью, несмотря на краткосрочные различия, которые, казалось бы, априори должны сопровождаться соответствующими различиями в долгосрочной перспективе.
В рамках нескольких исследований также выполняли сравнение применения стандартной (400 мг/сут) и высокой (600-800 мг/сут) доз иматиниба. Результаты этих исследований единогласно свидетельствуют о том, что высокие дозы иматиниба обеспечивают краткосрочные и долгосрочные результаты, аналогичные этим показателям для ИТК II поколения. Однако применение высоких доз иматиниба сопряжено с проблемами с переносимостью у пациентов. По этой причине в методических рекомендациях ELN и NCCN не рекомендуют использовать высокие дозы иматиниба в качестве начальной терапии впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе.
б) Токсичность ингибиторов тирозинкиназы. Наиболее распространенным побочным эффектом ИТК является миелосупрессия, которая обладает меньшей степенью тяжести при приеме иматиниба, нежели ИТК II поколения: цитопения 3-й или 4-й степени тяжести встречается у ~10% и у >20% пациентов при приеме иматиниба и ИТК II поколения соответственно. Помимо этого, каждый ИТК обладает уникальным профилем побочных эффектов (см. табл. 1). ИТК демонстрируют тенденцию к перекрестной толерантности в том смысле, что, если пациенту необходимо изменить ИТК из-за развития определенного побочного эффекта, маловероятно, что аналогичные сложности будут наблюдаться при приеме других ИТК.
Хроническая повышенная утомляемость (в основном связанная с костно-мышечными болями и мышечными спазмами) представляет особую проблему для тех пациентов, которые принимают иматиниб, и является побочным эффектом, который оказывает наибольшее влияние на качество жизни пациентов, хотя задержка жидкости также представляет собой достаточно серьезную проблему. Побочным явлением при приеме дазатиниба является плевральный выпот, который наблюдается у ~20% пациентов (против 1% среди пациентов, принимающих иматиниб). Кроме того, редким (около 5% случаев), но серьезным побочным эффектом при приеме дазатиниба является обратимая легочная АГ.
Внимание! Особое предупреждение относительно нилотиниба - удлинение интервала Q-T, а также возможная связь с повышенным риском окклюзионного заболевания периферических артерий.
Внимание! Понатиниб имеет сильную связь с развитием АГ а особое предупреждение относительно данного ЛС - гепатотоксичность и окклюзия сосудов. Действительно, тромбоз и окклюзия артерий и ТГВ наблюдались у ~30% пациентов с ХМЛ, получавших данное ЛС, с высокой степенью резистентности, причем эти явления наблюдались у пациентов с наличием факторов риска развития ССЗ и без них. Наблюдается меньшая частота развития окклюзии периферических и КА на фоне приема понатиниба и бозутиниба, и их развитие менее вероятно у пациентов, принимающих иматиниб.
Подробное описание мониторинга побочных эффектов ИТК на регулярной основе представлено в методических рекомендациях NCCN.
в) Прекращение терапии ингибиторами тирозинкиназы. В исследованиях in vitro «стволовая клетка ХМЛ» оказалась невосприимчива к терапии ИТК, и поэтому предполагалось, что пациенты должны придерживаться пожизненной терапии ИТК, так как ее прекращение попросту позволит резервуару стволовых клеток размножаться, вызывая рецидив. Тем не менее в пилотном исследовании терапию ИТК прекратили у 100 пациентов, у которых не выявляли BCR-ABL в течение нескольких лет. У >50% из данных пациентов достаточно быстро развился рецидив (как правило, в течение 3-6 мес после прекращения терапии), но, что удивительно, у 40% наблюдалось сохранение молекулярной ремиссии в течение >2 лет.
Результаты последующих исследований по прекращению терапии ИТК показали, что, несмотря на различия в дизайне исследований, у ~50% пациентов сохраняется ремиссия без лечения. Судя по всему, этот факт определяется продолжительностью терапии ИТК до ее прекращения, но точное время прекращения терапии неясно. По всей вероятности, минимальное время составляет >2 лет для получения глубокого ответа, и, учитывая, что для получения глубокого ответа необходимо около 1 года, продолжительность терапии для большинства пациентов составит >3 лет. Большинство пациентов, у которых возник рецидив, демонстрируют хороший и быстрый ответ на возобновление терапии, хотя не во всех случаях удается достигнуть столь же глубокого ответа.
Прогрессирование заболевания до продвинутой фазы после прекращения приема ЛС наблюдается крайне редко. Однако долгосрочные последствия отмены приема ЛП неизвестны, в силу чего пациентам и врачам, желающим попробовать прекратить его прием, рекомендуется делать это в рамках участия в клиническом исследовании.
г) Какой ингибитор тирозинкиназы рационально выбрать для терапии первой линии?
В методических рекомендациях NCCN и ELN указано, что не имеет значения, какие ИТК использовать в рамках первой линии терапии. Некоторые практические соображения включают следующее.
1. Каковы цели лечения? Для пациентов более пожилого возраста первоочередными задачами терапии являются контроль заболевания и увеличение продолжительности жизни без чрезмерной токсичности, и иматиниб позволяет добиться этих целей. С другой стороны, пациенты более молодого возраста могут быть заинтересованы в сохранении репродуктивной функции и/или прекращении лечения ИТК. В этих условиях наиболее целесообразно начинать терапию с ИТК II поколения, так как они сопряжены с более высокой вероятностью глубокого ответа.
2. Каков морбидный статус? Клинические оценки, например шкала Sokal, представляют собой приблизительные показатели состояния заболевания. Пациенты, у которых установлена хроническая фаза на основании морфологических и цитогенетических критериев, могут относиться к группе высокого риска, учитывая высокое количество лейкоцитов и размер селезенки. При наличии подозрений на продвинутую фазу заболевания может оказаться более целесообразным назначение ИТК II поколения.
3. Каков соматический статус пациента? У многих пациентов могут быть сопутствующие заболевания, которые могут повлиять на выбор ЛС. Из трех доступных в настоящее время ЛС иматиниб имеет самый продолжительный опыт применения и, по-видимому, не сопровождается отдаленными побочными эффектами. Нилотиниб сопряжен с побочными эффектами, представляющими сложность для пациентов с метаболическим синдромом, а также с более высокой частотой окклюзии сосудов по сравнению с иматинибом. Дазатиниб сопряжен с самым высоким риском образования плеврального выпота, а у небольшой группы пациентов - с легочной АГ.
д) Наличие резистентности к препаратам не является бесперспективной ситуацией. Первичную резистентность к иматинибу строго определяют как отсутствие нормализации показателей периферической крови (которая обычно наблюдается через 1-3 мес после начала терапии). В рамках РКИ такая ситуация наблюдалась в <10% случаев. Резистентность может быть обусловлена плохой приверженностью пациента терапии, причины которой описаны ранее, так как результаты исследований свидетельствуют, что плохое соблюдение предписанного режима терапии в значительной степени влияет на вероятность достижения пациентами БМО или более глубокого ответа, или потери цитогенетического ответа: наблюдается ~30% вероятность потери ПЦО у таких пациентов по сравнению с ~2% у пациентов, которые придерживались предписанного режима терапии.
Помимо строгого определения первичной резистентности, неспособность достичь определенной ступени молекулярного ответа через 3 и 6 мес является фактором неблагоприятного прогноза (см. далее), а факт того, что пациенты с плохим ранним ответом имеют более высокую вероятность раннего прогрессирования заболевания до продвинутой фазы, предполагает наличие биологической взаимосвязи между первичной резистентностью и прогрессированием.
Термином «приобретенная/вторичная резистентность» обозначают ранний ответ на терапию с последующим развитием резистентности и повышением уровней транскрипта BCR-ABL. Примерно в 50% случаев резистентность обусловлена одной мутацией в киназном домене ABL, что приводит к изменению конформации белка с изменением связывания ИТК и ингибирования BCR-ABL. К настоящему времени выявлено >100 мутаций подобного типа. Неясно, присутствуют ли эти мутации на очень низком уровне даже на момент постановки диагноза и нарастают под избирательным давлением ИТК, или же они возникают во время терапии. Для описания относительного ингибирующего действия различных ИТК на разные мутации использовали методы in vitro, и это может быть полезно при выборе ИТК для назначения в рамках второй линии терапии в случае развития резистентности у пациента. Следует с особым вниманием отнестись к обнаружению мутации T315I, так как при ее наличии эффективен только один ИТК (понатиниб).
Мутацию T315I обнаруживают все чаще по мере увеличения паттернов резистентности и замены ИТК, поэтому, хотя ее наличие и является необычным при первых признаках резистентности, она довольно часто наблюдается у пациентов с резистентностью ко многим ИТК.
е) Основные этапы терапии первой линии хронической фазы хронического миелоидного лейкоза. В NCCN и ELN указаны КР относительно основных этапов лечения, связанных с результатами выживаемости. Они очень схожи между собой и представлены в табл. 3. Основными прогностическими этапами являются: 1) достижение ПЦО (или его близкого эквивалента, BCR-ABL <1% по МШ) через 12 мес терапии; 2) после этого желательно достижение БМО (BCR-ABL <0,1% по МШ), потому что эта степень тяжести заболевания связана с очень низкими показателями резистентности и прогрессирования; 3) стабильное поддержание более глубоких ответов (молекулярный ответ <4,0) может позволить прекратить использование ИТК.
Невозможность достижения этапов или потерю достигнутых этапов следует рассматривать как основание для оценки необходимости назначения других ИТК и выполнения тестирования на мутации, чтобы принять решение о том, какой ИТК следует назначать в рамках второй линии терапии.
Ответ на терапию ИТК в виде ПЦО через 12 мес представляет собой прогностический индикатор долгосрочной выживаемости при приеме иматиниба или ИТК II поколения. Например, для пациентов с ХМЛ хронической фазы, получающих иматиниб или ИТК II поколения, показатели 3-летней выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости среди пациентов, у которых наблюдался или не наблюдался ПЦО, через 12 мес терапии составили 98 и 99%, а также 67 и 94% соответственно. Достижение БМО сопряжено с сохранением ПЦО, меньшей частотой прогрессирования заболевания до продвинутых фаз и лучшими показателями общей выживаемости по сравнению с пациентами, у которых не наблюдался БМО.
Например, в исследовании IRIS 10-летняя выживаемость составила 91 против 85% среди пациентов, у которых через 12 мес терапии наблюдался и не наблюдался БМО соответственно. Аналогичные преимущества достижения БМО отмечаются среди пациентов, получающих ИТК II поколения.
В последнее время внимание переключилось на еще более раннюю оценку степени тяжести заболевания, определяемую на основании аллельной нагрузки BCR-ABL в периферической крови через 3 и 6 мес терапии (ранний молекулярный ответ - РМО). Установили следующие пороговые значения для определения РМО после первичной терапии иматинибом, дазатинибом и нилотинибом: BCR-ABL на уровне <10% по МШ (хороший прогноз) и >10% по МШ (плохой прогноз), причем РМО согласованно связан с краткосрочными и долгосрочными результатами лечения любыми ИТК. Результаты ретроспективного исследования пациентов с ХМЛ хронической фазы, получавших первую линию терапии иматинибом, свидетельствуют о том, что показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования среди пациентов с уровнем BCR-ABL <10 и >10% по МШ через 3 мес терапии составили 93 (оба) и 57% (оба) соответственно. Аналогичная тенденция также прослеживалась в ряде других ретроспективных и РКИ (табл. 4).
Кроме того, также наблюдаются различные цитогенетические и молекулярные ответы в зависимости от РМО. Например, у пациентов, получавших дазатиниб с хорошим РМО, показатели ПЦО, БМО и молекулярного ответа 4,5 за 5 лет составили 94, 87 и 54%, тогда как данные показатели у пациентов с плохим РМО составили 41, 38 и 5% соответственно.
Имеются некоторые разногласия относительно того, следует ли оценивать РМО через 3 мес, а не ждать завершения 6-месячной терапии. Преимущество ожидания окончания 6-месячной терапии заключается в том, что на ответ через 3 мес могут влиять корректировки дозы или прекращение приема, которые могут быть после начала терапии ИТК. Тем не менее большинство случаев прогрессирования наступает на ранних этапах терапии, поэтому ожидание контрольной точки до 6-месячной терапии может препятствовать раннему предупреждению о возможности прогрессирования, о которой свидетельствует плохое значение РМО.
ж) Ингибиторы тирозинкиназы в рамках второй линии терапии. В рамках второй линии терапии помимо ИТК II поколения дазатиниба и нилотиниба также назначают бозутиниб и понатиниб (последний в случае наличия мутации T315I). Эти ИТК обладают достаточно схожей эффективностью в рамках терапии второй линии. Результаты неконтролируемых исследований свидетельствуют, что эти ЛС обеспечивают достижение ПЦО в 30-50% случаев рецидива (намного выше, нежели при смене ИТК в результате отсутствия переносимости к ЛС первой линии). По всей вероятности, все ИТК II поколения обладают аналогичной эффективностью при лечении большинства пациентов с резистентностью/непереносимостью иматиниба, но, что важно, результаты последующего 5-летнего наблюдения свидетельствуют, что только 1/3 пациентов продолжают лечение.
Выживаемость без прогрессирования среди пациентов, получающих вторую линию терапии ИТК, составляет >70% (см. табл. 1). При возникновении рецидива можно назначить пациенту ЛП третьей линии терапии, но в этом случае реакция не будет типичной. Возможным исключением является понатиниб, при назначении которого в условиях множественной резистентности или мутаций T315I достигались показатели ПЦО и 2-летняя выживаемость без прогрессирования >70% и около 70% соответственно. Однако более частое использование понатиниба для лечения при наличии у пациента резистентности ограничено его значительными побочными эффектами со стороны ССС.
Ключевой вопрос в случае лечения пациентов с резистентным заболеванием, которым назначена терапия ИТК, в какой момент следует делать выводы относительно эффективности, так как следующая стратегия лечения заболевания - аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Результаты двух разных исследований поддерживают целесообразность оценки ответа после 3-месячной терапии. Наблюдается значительное различие в значениях выживаемости без прогрессирования среди пациентов, не достигших и достигших большого цитогенетического ответа. Если пациент является кандидатом на трансплантацию, можно начать поиск донора одновременно с назначением второй линии терапии ИТК, так как для поиска неродственного донора обычно необходимо 3 мес. Данная стратегия позволяет оценить адекватность ответа на ИТК и при этом предполагать доступность донора через 3 мес.
При наличии хорошего ответа следует продолжить терапию ИТК, а при недостаточном ответе следует выбрать тактику выполнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
з) Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. До появления терапии ИТК аллогенная трансплантация была методом выбора у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ. Согласно данным, представленным большинством МО, уровни выживаемости находились в диапазонах 75-85, 25-40 и 10-20% для ХМЛ хронической фазы, фазы акселерации и фазы бластного криза соответственно. Результаты аналогичны при трансплантации от родственных и неродственных совместимых доноров. В настоящее время трансплантация рассматривается в качестве терапии спасения для тех пациентов, у которых наблюдается непереносимость ИТК, пациентов с резистентным течением заболевания и пациентов с заболеванием продвинутой фазы.
Не планируется проводить какие-либо РКИ по сравнению терапии ИТК и трансплантации, в силу чего все сравнения являются ретроспективными и основываются на историческом контроле групп пациентов, которым выполняли трансплантацию. Результаты нескольких исследований свидетельствуют, что, в отличие от предшествующей терапии бусульфаном, гидроксимочевиной и интерфероном, предшествующая терапия ИТК не оказывает неблагоприятного воздействия на смертность, связанную с трансплантацией, и что среди пациентов, которым была назначена трансплантация вследствие непереносимости ИТК, наблюдаются аналогичные показатели выживаемости, что и среди пациентов из ретроспективных контрольных групп. В некоторых исследованиях среди пациентов, получавших лечение при наличии резистентности, наблюдались аналогичные результаты, что и в ретроспективных контрольных группах (80% при ХМЛ хронической фазы), тогда как в других исследованиях наблюдался несколько худший результат (около 65%).
Кроме того, результаты исследований свидетельствуют, что у пациентов с мутациями T315I наблюдаются результаты, аналогичные тем, которые отмечаются у пациентов из ретроспективных контрольных групп.
- Показания к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в эпоху лечения ингибиторами тирозинкиназы
Рациональные показания включают следующее.
1. Непереносимость ИТК. ИТК, как правило, обладают перекрестной толерантностью. Это означает, что если при назначении ИТК «А» наблюдается определенная токсичность, то она маловероятно будет наблюдаться при назначении ИТК «В». Однако изредка встречаются пациенты, у которых наблюдается непереносимость любых ИТК. Этим пациентам рекомендуется назначать трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
2. Первичная неэффективность ИТК (например, невозможность достичь показателей, рекомендованных NCCN или ELN, а именно: отсутствие цитогенетического ответа через 3-6 мес; достижение менее большого цитогенетического ответа через 12 мес или ПЦО через 18 мес). В этом случае пациенту следует попробовать назначить другие ИТК, но рационально одновременно с этим направить его на оценку возможности назначения трансплантации с последующим HLA-типированием. Отсутствие эффективности второй линии ИТК в этом случае следует рассматривать в качестве рационального показания для назначения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
3. Вторичная резистентность. Как отмечалось ранее, если у пациента наблюдается резистентность к ЛС первой линии терапии, вероятность достижения ПЦО при назначении второй линии терапии <50%. Кроме того, вероятность того, что в этом случае вторая линия терапии не будет эффективной и у пациента разовьется прогрессирование заболевания или мутация T315I, значительно выше, нежели у пациентов, не получавших ИТК.
4. Пациенты с мутацией T315I. Понатиниб обладает высокой эффективностью у пациентов с хронической фазой ХМЛ с мутацией T315I, и, безусловно, в случае большинства пациентов лечение следует начинать с назначения этого ЛС. Однако данное ЛС сопряжено с высоким риском развития ТГВ и окклюзии артерий, поэтому у пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны ССС или у пациентов молодого возраста, которым может потребоваться продолжительный прием понатиниба в течение многих лет, целесообразно оценить необходимость трансплантации. Кроме того, для лечения таких пациентов одобрен ингибитор синтеза белка омацетаксин, хотя он позволяет достичь низких уровней ответа, которые носят непродолжительный характер.
5. Заболевание в фазе акселерации или бластного криза. Редкие пациенты с ХМЛ в фазе акселерации хорошо отвечают на терапию ИТК, в этом случае может отсутствовать необходимость назначения им трансплантации (но, несмотря на это, целесообразно начать поиск донора на ранней стадии). Пациентам, у которых возник бластный криз, следует назначить интенсивную терапию (часто XT в сочетании с ИТК) с последующим назначением трансплантации при подборе совместимого донора. Средняя продолжительность выживаемости пациентов, у которых заболевание прогрессирует до продвинутой фазы во время терапии ИТК, <1 года, и такие пациенты нуждаются в трансплантации в короткие сроки.
6. Клональные аномалии с миелодисплазией. Клональные изменения в Ph-отрицательных клетках наблюдаются у ~5% пациентов с ПЦО. В большинстве случаев это не влияет на естественное течение заболевания. Однако у редких пациентов наблюдаются аномалии хромосом 5 или 7, связанные с признаками миелодиспластического синдрома. В такой ситуации следует оценить необходимость проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
и) Лечение пациентов с продвинутой фазой хронического миелоидного лейкоза. ХМЛ редко начинает проявляться, только когда достигнет продвинутой фазы. Действительно, сложно дифференцировать лимфоидный или миелоидный бластный криз от ОЛЛ de novo или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Изредка пациенты впервые обращаются с продвинутой фазой ХМЛ, при которой определяется умеренное увеличение количества бластов или Ph-хромосомы с дополнительными цитогенетическими аномалиями. В этом случае инициальная монотерапия ИТК часто достаточно эффективна и обеспечивает результаты, аналогичные лечению ХМЛ хронической фазы.
Однако данное утверждение неприменимо к пациентам с ХМЛ хронической фазы, у которых заболевание прогрессировало до продвинутой фазы во время приема ИТК, так как средняя выживаемость таких пациентов <1 года. И дазатиниб, и бозутиниб (но не нилотиниб) одобрены для лечения ХМЛ в фазе бластного криза.
Как правило, для лечения ХМЛ в фазе бластного криза применяют ХТ, как при лечении ОЛЛ или ОМЛ, с добавлением ИТК. Другим потенциально эффективным ЛС, одобренным для лечения ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации, является омацетаксин (также известный как гомохаррингтонин) -ингибитор синтеза белка. Основным побочным эффектом данного ЛП является миелосупрессия, и обычно он назначается в качестве переходного этапа к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, которая является единственной потенциальной лечебной терапией у пациентов с ХМЛ в продвинутой фазе, несмотря на терапию ИТК.
Выживаемость у пациентов с ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации и фазе бластного криза после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составляет ~80, 40-50 и 10-20% соответственно.
к) Прогноз. Существует ряд клинических и патологических признаков на момент постановки диагноза или вскоре после этого, которые связаны с долгосрочным ответом.
1. Фаза заболевания. Как уже было описано ранее, наиболее сильным прогностическим признаком является фаза заболевания.
2. Оценка риска. Для прогнозирования долгосрочных результатов лечения существует множество шкал для оценки риска. Каждая из них основана на клинических факторах (например, возраст, размер селезенки) и результатах лабораторных анализов, и все они демонстрируют высокую степень системной корреляции баллов (табл. 5). Баллы обычно позволяют разделить пациентов на группы с низким, промежуточным и высоким риском, при этом показатели выживаемости и прогрессирования коррелируют с группой риска. Наиболее часто используют индекс Sokal, разработанный в 1984 г. для классификации пациентов с хронической фазой ХМЛ. При использовании данного индекса пациентов разделяют на группы риска на основании их возраста, количества бластных клеток, размера селезенки и количества тромбоцитов.
Шкала Hasford была разработана для пациентов, принимавших интерферон. В рамках данной шкалы помимо показателей, применяемых для оценки в рамках индекса Sokal, также используют результаты подсчета форменных элементов периферической крови. В рамках недавно разработанной шкалы EUTOS (Европейское исследование лечения и исходов ХМЛ, European Treatment and Outcome Study) необходима только оценка размера селезенки и доли базофилов в крови. Для всех этих оценок есть онлайн-калькуляторы, которые позволяют легко определить, к какой группе риска относится пациент. При постановке диагноза они представляют собой рациональный ориентир для прогнозирования результата. Эти шкалы одинаково работают в случаях лечения с применением ИТК I и II поколений.
3. Лабораторные методы определения группы риска у пациента с впервые диагностированным заболеванием. В дополнение к стандартным характеристикам заболевания и пациента ведутся исследования по возможности использования молекулярных и других биомаркеров как более совершенного подхода к определению группы риска пациента в эпоху применения ИТК.
4. Молекулярный ответ. Мониторинг транскриптов BCR-ABL в периферической крови играет очень важную роль в лечении ХМЛ по следующим причинам:
1) глубина молекулярных ответов связана с результатами лечения (достижение БМО является «залогом безопасности», так как крайне редко после этого у пациента наблюдается резистентность или прогрессирование заболевания);
2) кинетика ответа, по всей вероятности, является предиктором результата лечения, так как важную роль играет скорость достижения ответа через 3 мес, а состояние пациентов с BCR-ABL >10% по МШ через 3 мес после начала терапии хуже по сравнению с пациентами, у которых наблюдается более быстрое разрешение заболевания;
3) более глубокие ответы, помимо БМО, приобретают все большую значимость по мере того, как опыт, клинические исследования и стратегии лечения смещаются в сторону прекращения лечения у пациентов с продолжительным глубоким молекулярным ответом.
Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что у отдельной части пациентов, у которых BCR-ABL не выявляется на продолжительной непрерывной основе (при использовании глубины считывания >4 или 4,5 log), можно прекратить терапию ИТК без риска молекулярного рецидива заболевания.
5. Другие цитогенетические аномалии. Цитогенетическое исследование костного мозга следует выполнять при первоначальном обследовании для выполнения морфологического анализа, а также для выявления дополнительных хромосомных аномалий (ДХА), отличных от Ph-хромосомы [17]. Прогностическое значение ДХА (также известных как клональная эволюция) связано со специфической хромосомной аномалией и наличием других признаков фазы акселерации. Наличие основных ДХА (трисомия по хромосоме 8, изохромосома 17q, вторая Ph-хромосома и трисомия по хромосоме 19) на момент постановки диагноза обычно связано с отрицательным прогностическим влиянием на выживаемость и свидетельствует о возможности прогрессирования заболевания до фазы акселерации или бластного криза.
В исследовании ХМЛ IV фазы, проведенном в Германии, пациентам, у которых диагностировали ДХА основных сигнальных путей на момент постановки диагноза, требовалось больше времени для достижения цитогенетического и молекулярного ответа, а также у них наблюдались более низкие показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, нежели у пациентов с t(9;22), t(v;22), потерей Y-хромосомы или другими второстепенными ДХА.
Пятилетняя выживаемость среди пациентов с t(9;22), t(v;22), потерей Y-хромосомы, ДХА второстепенного сигнального пути и ДХА основного сигнального пути составила 91, 87, 89, 92 и 52% соответственно.
По результатам других исследований сообщали, что некоторые из ДХА второстепенных сигнальных путей, такие как реаранжировки llq23 и 3q26, также связаны с плохим прогнозом. В недавнем исследовании, в котором проводилась оценка прогностического влияния отдельных хромосомных аномалий, наличие трисомии по хромосоме 8, потеря Y-хромосомы или наличие второй Ph-хромосомы не имело отрицательного влияния на показатели ответа на лечение и выживаемости, тогда как наличие изохромосомы 17q, de17q или реаранжировки 3q26.2 было сопряжено с более низкими показателями частоты ответа и выживаемости. Одновременное наличие ≥2 ДХА связано с плохим прогнозом.
