а) Эпидемиология. Ежегодно в США диагностируют около 75 000 новых случаев первичных опухолей ГМ и рака ЦНС, что является показателем того, что опухоли ЦНС являются столь же распространенными, как и меланома. Напротив, случаи внутричерепных метастазов встречаются в 5 раз чаще, нежели первичные опухоли ГМ. Из различных клеток, составляющих ЦНС, может возникнуть >120 типов первичных опухолей ГМ (табл. 1).
В классификации ВОЗ 2016 г. в некоторых категориях глиом, эпендимом и эмбриональных опухолей впервые стали учитывать молекулярные характеристики. Помимо подразделения на группы в зависимости от гистологических и молекулярных характеристик, часто бывает полезно классифицировать опухоль в зависимости от ее локализации внутри черепа, например на опухоли эпифиза, опухоли гипофиза и супраселлярной области.
Отсутствуют какие-либо доказательства того, что сотовые телефоны способствуют увеличению риска развития первичных опухолей ГМ.
б) Патофизиология. В отличие от опухолей, возникающих в других частях тела, доброкачественные и злокачественные опухоли ГМ обладают крайне небольшим количеством различий. Рост опухолей ГМ ограничивается ЦНС; данный тип опухолей редко дает метастазы в другие органы. ЗНО ЦНС характеризуются агрессивными патологическими признаками, включающими локальную инвазию тканей, неоваскуляризацию, регионарный некроз и цитологическую атипию.
Эти особенности обеспечивают преимущество в росте злокачественных клеток, способствуя их быстрому размножению и раннему восстановлению после лечения. Опухоли, лишенные этих агрессивных гистологических характеристик, могут продолжать расти в ЦНС, вызывая прогрессирующий неврологический дефицит, а у некоторых они со временем могут приобретать более злокачественный фенотип. Опухоли низкой степени злокачественности, которые трансформируются в новообразования высокой степени злокачественности, главным образом включают интракраниальные опухоли, которые нельзя вылечить резекцией из-за диффузной инфильтрации ГМ.
Почти все действительно доброкачественные опухоли ЦНС представляют собой экстракраниальные опухоли, такие как менингиомы и акустические невриномы, которые можно вылечить с помощью полной хирургической резекции, если это практически осуществимо.
в) Клинические проявления. У пациента с опухолью ГМ может наблюдаться один или оба из двух типов симптомов и признаков. Общемозговые симптомы включают симптомы, характерные для повышения ВЧД, часто сопровождающего опухоли ГМ, включающие головную боль, вялость, изменение личности, тошноту и рвоту. Очаговые симптомы зависят от определенной локализации опухоли и включают гемипарез, гемисенсорные нарушения, афазию, нарушение поля зрения и судорожный синдром (табл. 2).
У большинства пациентов симптомы прогрессируют в течение недель или нескольких месяцев. Внезапное усиление симптомов может побудить пациента как можно скорее обратиться к врачу, однако по результатам тщательного сбора анамнеза обычно выявляют симптомы, которые присутствовали до резкого ухудшения и постепенно прогрессировали с течением времени. Двумя исключениями являются внезапное появление судорожного синдрома у ранее бессимптомного человека и внезапное кровоизлияние в ткани опухоли.
Симптомы опухоли ГМ могут быть обусловлены прорастанием образования в паренхиму ГМ; сдавлением ткани ГМ, в том числе и за счет отека; обструкцией путей оттока СМЖ, вызванной непосредственно опухолью или сдвигом ткани ГМ и грыжей. Прорастание опухоли и увеличение оказываемого ею давления обычно вызывают очаговые симптомы, многие из которых можно облегчить посредством уменьшения компрессии. Обструкция путей СМЖ и грыжа часто являются следствием повышенного ВЧД и обычно вызывают общемозговые симптомы в виде головной боли, тошноты и рвоты, но они также могут вызывать ложные очаговые симптомы, такие как паралич отводящего нерва в результате повышения ВЧД.
Головная боль является симптомом, сопровождающим около 35% опухолей ГМ. Она чаще наблюдается у молодых, чем у пожилых пациентов, а также у пациентов с быстрорастущими опухолями, нежели у тех, у которых опухоль прогрессирует медленно (рис. 1). Психические и когнитивные расстройства могут относиться как к очаговым (например, афазия, алексия, агнозия), так и к общемозговым (например, вялость, спутанность сознания, затруднения с подбором слов, апатия) симптомам.
Рисунок 1. Менингиома. Компьютерная томограмма с контрастным усилением у пациента с когнитивными нарушениями умеренной степени тяжести, иллюстрирующая размер, которого может достичь медленно растущая опухоль в головном мозге. Опухоль была полностью удалена
Судорожный синдром наблюдается у около 1/3 пациентов с опухолями ГМ, причем наиболее часто он наблюдается в качестве единственного симптома опухоли низкой степени злокачественности. Судорожный синдром (является очаговым, так как возникает в месте локализации опухоли) может оставаться очаговым (например, локальные судороги) или вторично становиться общемозговым, вызывая потерю сознания, иногда настолько быстро, что сам пациент или даже свидетель-очевидец не успевает заметить изначально очаговый характер.
г) Диагностика:
1. Лучевая диагностика. МРТ значительно превосходит КТ, и ее следует назначать при подозрении на внутричерепную опухоль. МРТ следует выполнять с в/в-введением гадолиния или без него. Надлежащим образом выполненная MPT-диагностика позволяет выявить любую внутричерепную опухоль, а нормальные результаты МРТ являются надежным показателем отсутствия новообразования. МРТ с отсроченным контрастированием, используемая для составления топографии распределения биопотенциалов высокого разрешения в рамках оценки ответа опухоли на лечение, позволяет более четко дифференцировать опухоль от неопухолевых тканей, усиливающих сигнал, нежели традиционная МРТ.
МРТ некоторых экстракраниальных опухолей (например, акустических неврином, менингиом) позволяет настолько охарактеризовать опухоль, что не возникает необходимости выполнять гистологическое подтверждение. Инфильтративное очаговое поражение, которое не усиливает сигнал при введении контрастного вещества и которое видно на изображениях МРТ, выполненных в режимах Т2-взвешенном или в режиме инверсии-восстановления с редукцией сигнала от свободной жидкости, наиболее часто является глиомой низкой степени злокачественности (рис. 2), а очаговое поражение, усиливающее сигнал при введении контраста, с центральным некрозом и окружающим отеком — глиобластомой или, возможно, метастазом в ГМ.
Рисунок 2. Глиома. Магнитно-резонансная томограмма глиомы низкой степени злокачественности. Слева — Т2-взвешенное изображение. Справа — Т1 -взвешенное изображение с введением контрастного вещества на основе гадолиния и с минимальным усилением. Изображения являются репрезентативными для опухоли такого типа, которую все чаще выявляют по результатам магнитно-резонансной томографии у пациентов с судорожным синдромом. Большинство подобных опухолей не визуализируются при использовании компьютерной томографии
MPT-перфузия после быстрой инфузии гадолиния позволяет измерить относительный церебральный объем крови и опухолевую неоваскулярность. Высокая перфузия связана с более высокой степенью злокачественности опухоли. Данный метод позволяет оценить стадию опухоли до хирургического вмешательства и является полезным в рамках планирования терапии.
Магнитно-резонансная спектроскопия позволяет выполнить неинвазивную оценку состава ткани. Первичные опухоли ГМ высокой степени злокачественности связаны со снижением уровня N-ацетиласпартата и увеличением холина. Более злокачественные опухоли связаны с более высоким соотношением холин/N-ацетиласпартат и часто содержат области с повышенным содержанием лактата и липидов.
Хирургическая резекция является основной целью терапии почти всех видов опухолей ГМ, но объем процедуры необходимо сбалансировать с учетом возможного повреждения смежных здоровых тканей ГМ. Разработка функциональной МРТ (основана на определении изменения тока крови в ГМ при активации определенных зон коры) значительно расширила возможность локализации ключевых функций ЦНС и их взаимосвязи с опухолью до операции. Объединение функциональной МРТ с анатомической МРТ позволяет выявить основные функции по отношению к опухоли пациента и спланировать более безопасную и полноценную резекцию.
На изображениях, полученных с применением ПЭТ, опухоли высокой степени злокачественности обычно гиперметаболические, а опухоли низкой степени злокачественности — гипометаболические. Новые технологии с использованием ПЭТ с 11С-метионином позволяют дифференцировать глиомы низкой и высокой степени злокачественности с большей достоверностью, нежели при использовании ПЭТ с дезоксиглюкозой.
КТ с и без в/в-введения контрастного вещества следует применять только у пациентов, которым по каким-либо причинам невозможно выполнить МРТ. При использовании КТ, даже с введением контрастного вещества, существует риск пропустить опухоли низкой степени злокачественности и опухоли в задней черепной ямке.
Ангиографию больше не применяют в рамках диагностики, однако процедура эмболизации с ангиографией иногда бывает полезна перед операцией, так как она позволяет уменьшить васкуляризацию некоторых менингиом, тем самым делая полную резекцию более безопасной.
2. Другие типы исследований. ЭЭГ может быть информативной в рамках диагностики пациента с опухолью ГМ, у которого наблюдается продолжительная или необъяснимая спутанность сознания или ступор, но отсутствует судорожный синдром. Интраоперационный мониторинг часто используют в качестве вспомогательного элемента в ходе резекции эпилептогенной зоны коры ГМ, прилегающей к опухолевой ткани ГМ или локализованной внутри нее, а также для выполнения интраоперационного картирования жизненно важных функций для обеспечения безопасной и полной резекции.
Анализ СМЖ обладает небольшой информативностью в рамках диагностики большинства внутричерепных новообразований. При первичной лимфоме ЦНС диагноз можно поставить по результатам цитологического исследования СМЖ у 15% пациентов. Чувствительность цитологического исследования СМЖ в рамках диагностики лимфомы ЦНС повышается при его сочетании с проточной цитометрией и еще больше — с иммунофенотипическим и молекулярно-генетическим анализами СМЖ. Люмбальная пункция необходима крайне редко, только в целях исключения наличия воспалительных состояний или других процессов, которые можно принять за первичную опухоль ГМ.
Люмбальную пункцию не следует назначать пациентам с опухолями мозжечка, так как снятие давления через иглу для спинномозговой пункции может привести к выпячиванию миндалин мозжечка через большое затылочное отверстие.
д) Дифференциальная диагностика. При выявлении у пациента симптомов повышенного ВЧД или появлении новых симптомов со стороны ЦНС (например, гемипареза или судорожного синдрома) необходимо немедленно назначить ему обследование. Оперативное нейровизуализационное исследование позволяет выявить новообразование, а его рентгенологические особенности сужают ДД (табл. 3). Экстракраниальные опухоли, такие как менингиома или акустическая невринома, можно ошибочно принять за метастазы в ТМО. Интракраниальные опухоли низкой степени злокачественности, которые не усиливают сигнал на МРТ, можно ошибочно принять за такие инфекции, как герпетический энцефалит, если они поражают височную долю.
Усиливающие сигнал интракраниальные опухоли можно ошибочно принять за инсульт, абсцесс ГМ или очаги разрушения миелина.
При подостром инфаркте может наблюдаться резкое усиление контраста, обычно в форме спирали, в отличие от опухолей ГМ, при которых усиление наблюдается главным образом в белом веществе; тем не менее эти два нарушения иногда невозможно различить по результатам лучевой диагностики. Абсцессы ГМ обычно характеризуются более тонкой усиливающей сигнал стенкой, нежели злокачественная опухоль, и ограниченной диффузией. Несмотря на тщательную оценку, у пациентов с подозрением на злокачественную глиому иногда во время операции обнаруживают абсцесс ГМ. Одиночный крупный очаг разрушения миелина также по результатам лучевой диагностики можно ошибочно принять за опухоль ГМ, а иногда диагноз можно поставить исключительно по результатам биопсии.
Если результаты МРТ свидетельствуют о наличии первичной опухоли ГМ, нет необходимости в обширном системном поиске возможного источника метастазов. Метастазы в ГМ распространены больше по сравнению с первичными опухолями ГМ, но чаще всего возникают у пациентов с ранее диагностированным раком, как правило, сопровождаемым активным системным заболеванием. Если по результатам тщательного физикального обследования, лучевой диагностики ГК, рутинных анализов крови и мочи системный рак выявить не удалось, пациенту следует назначить трепанацию черепа.
В случае обнаружения метастазов в ГМ во время операции резекция одного метастаза в ГМ является надлежащим лечением, а патологическое исследование поражения задаст правильное направление последующего поиска первичной опухоли.
е) Лечение. Лечение всех опухолей ГМ можно разделить на две основные категории: симптоматическое и радикальное (табл. 4). Симптоматическое лечение направлено на решение сопутствующих осложнений, таких как отек ГМ, судорожный синдром и тромбоэмболическая болезнь, которые могут в значительной степени способствовать развитию клинических симптомов. Радикальное лечение направлено на саму опухоль.
1. Симптоматическое лечение. Симптоматическое лечение включает назначение ГКС, противосудорожных ЛС и профилактику ТГВ. ГКС уменьшают вазогенный отек, окружающий первичные и метастатические опухоли ГМ. Кровеносные сосуды, связанные с образованием опухоли, обладают высокой пропускной способностью и лишены нормальных морфологических и физиологических характеристик, обеспечивающих образование ГЭБ. В этом случае ГКС эффективно восстанавливают ГЭБ, уменьшая аномальную проницаемость этих сосудов.
Снижение степени тяжести клинических симптомов может наблюдаться в течение нескольких минут, и часто состояние пациентов значительно улучшается за 24-48 ч. Наиболее часто назначаемым ГКС является дексаметазон, так как он обладает наименьшей минералокортикоидной активностью. Стандартная начальная суточная доза составляет 8-12 мг, но ее можно скорректировать, чтобы подобрать минимально возможную дозу, которая облегчит неврологические симптомы. После начала радикального лечения многим пациентам можно полностью отменить ГКС.
Продолжительная терапия высокими дозами ГКС сопряжена со значительными побочными эффектами, и по возможности ее следует избегать. Пациенты, которым планируется назначать прием ГКС на протяжении >6 нед, следует сначала назначить профилактическую терапию от Pneumocystis jiroveci (ранее Pneumocystis carinii).
Противосудорожные ЛС назначают всем пациентам, у которых был судорожный приступ. Однако не следует назначать их в качестве профилактики пациентам, у которых никогда не было судорожных приступов, за исключением непосредственно периоперационного периода. Снижение дозы следует начинать через 2-3 нед после трепанации черепа.
Венозная тромбоэмболия, которая наблюдается у ~25% пациентов с опухолями ГМ, может возникать на ранних стадиях заболевания, а также в любое время во время лечения. Все пациенты, перенесшие нейрохирургическое вмешательство, в послеоперационный период должны носить компрессионные сапоги или чулки, чтобы снизить частоту развития венозной тромбоэмболии. Кроме того, опубликованы данные о пользе профилактического назначения антикоагулянтов непосредственно в послеоперационном периоде без увеличения послеоперационного кровотечения. Надлежащим образом скорректированная АКТ является оптимальной терапией при ТГВ и не создает повышенный риск внутримозгового кровоизлияния у больных с внутричерепными опухолями.
Результаты ретроспективного исследования когорт попарно подобранных пациентов свидетельствуют о том, что терапевтические дозы эноксапарина натрия (1 мг/кг 2 раза в сутки или 1,5 мг/кг 1 раз в сутки) не увеличивают риск внутричерепного кровоизлияния у пациентов с метастазами в ГМ. Пациентам с ТГВ или ТЭЛА, у которых невозможна полноценная коагуляция, можно назначить установку фильтров НПВ.
2. Радикальная терапия:
2.1 Хирургическое вмешательство. Цель хирургического вмешательства при первичной опухоли ГМ заключается в ее полном удалении. Часто выполняют хирургическое удаление первичных экстракраниальных опухолей, таких как менингиомы и акустические невриномы, за исключением случаев, когда их расположение внутри черепа делает резекцию невозможной. Опухоли основания черепа представляют особенную трудность с точки зрения удаления, в силу чего часто выполняют их частичную резекцию с целью декомпрессии для сохранения работы НС.
Безопасные границы для резекции кортикальных поражений при сохранении функции часто можно определить посредством выполнения функциональной МРТ перед хирургическим вмешательством и интраоперационного кортикального картирования. Однако невозможно безопасно удалить очаговые поражения таких критически важных структур, как ствол ГМ или таламус.
В случае невозможности удаления очага следует выполнить его биопсию в целях диагностики. Стереотаксическая биопсия позволяет достичь поражений практически в любой области ГМ с минимальной болезненностью. Риски стереотаксической биопсии включают получение ненадлежащего образца ткани для постановки диагноза; получение образца ткани, который неточно отражает наиболее злокачественную опухоль, а также связанное с процедурой осложнение в виде кровотечения. Кровотечение, вызывающее неврологические нарушения, возникает только в 2% стереотаксических биопсий, как правило у больных глиобластомой.
Полное удаление позволяет вылечить пациентов с экстракраниальной первичной опухолью ГМ, а также связано с более длительной выживаемостью и лучшим неврологическим исходом у больных с первичными интракраниальными опухолями. Общее тотальное удаление, подтвержденное результатами послеоперационной нейровизуализации, способствует увеличению выживаемости пациентов с глиомами высокой и более низкой степени злокачественности. Однако в случае большинства глиом низкой степени злокачественности выполнение тотального удаления практически неосуществимо, и обычно возможно только частичное удаление.
Часто макроскопическую опухоль можно полностью удалить у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности, но всегда остается микроскопическое заболевание, которое инфильтрирует окружающие ткани ГМ.
Некоторые опухоли, например глиомы ствола ГМ, локализованы в настолько критически важных местах, что выполнение биопсии также не представляется возможным. В этом случае в рамках диагностики и планирования терапии отталкиваются от характеристик, наблюдаемых по результатам лучевой диагностики.
2.2 Лучевая терапия. Курс наружной дистанционной лучевой терапии выполняют небольшими дневными фракциями с общей кумулятивной дозой в диапазоне 45-60 Гр. Разделение терапии на небольшие ежедневные фракции обеспечивает сублетальное восстановление нормальных тканей и заметно снижает неврологическую токсичность, связанную с облучением ГМ. Наружная дистанционная лучевая терапия, являющаяся наиболее эффективным нехирургическим методом лечения опухолей ГМ, удваивает среднюю продолжительность выживания больных со злокачественными первичными опухолями ГМ или метастатическими поражениями.
Данная процедура также может быть полезной в рамках лечения рецидивирующих менингиом и акустических неврином. Однако она редко позволяет полностью вылечить любое из этих поражений, и у большинства пациентов развивается рецидив заболевания, несмотря на максимальную лучевую терапию.
Стереотаксическая радиохирургия обеспечивает высокие фракции сфокусированной лучевой терапии, которая защищает нормальные окружающие ткани. Применение этого метода ограничено опухолями диаметром не >3 см, и он менее полезен в рамках лечения злокачественных глиом в силу их инфильтративного характера.
Неврологические осложнения лучевой терапии, которые обычно наблюдаются у пациентов через несколько месяцев или лет после завершения лечения, включают лучевой некроз, деменцию и лейкоэнцефалопатию. Частота данных осложнений составляет <5%, и большинство пациентов умирают от опухоли ГМ до момента развития отсроченных последствий лечения. Однако для пациентов-долгожителей (например, пациентов с глиомой более низкой степени злокачественности или детей с медуллобластомой) отдаленные последствия лучевой терапии играют важную роль.
Деменция, сопровождающая лейкоэнцефалопатию, вызванную лучевой терапией, может прогрессировать и приводить к тяжелым неврологическим нарушениям. По результатам МРТ лучевой некроз может имитировать рецидивирующую усиливающую сигнал опухоль с большим очагом. ГКС уменьшают отек, и иногда их достаточно для лечения небольших участков лучевого некроза. Однако при достаточно большом размере очага может потребоваться резекция для декомпрессии опухоли и снижения потребности в назначении стероидов. Лазерная интерстициальная термотерапия также является возможным методом лечения неизлечимого лучевого некроза.
2.3 Химиотерапия. ХТ опухолей ГМ обычно не является эффективной в силу внутренней резистентности этих опухолей к большинству традиционных ЛС. Карбоплатин и цисплатин являются активными ЛС против медуллобластомы, даже если опухоль распространяется в СМЖ. Темозоломид (150-200 мг/м2 5 дней каждые 4 нед) демонстрирует эффективность в рамках лечения всех глиом, а высокие дозы метотрексата (3-8 г/м2 3-12 мес) -при первичной лимфоме ЦНС. У больных глиобластомой размещение в полости резекции пропитанных кармустином полимерных пластин демонстрирует умеренные преимущества по сравнению с отсутствием ХТ, однако данная процедура сопряжена с местным повреждением тканей и отеком.
