Спондилоартрит включает группу клинических синдромов, которые имеют общие проявления и генетическую предрасположенность. Наиболее распространенными клиническими подгруппами являются анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, псориатический артрит и энтеропатический артрит (рис. ниже). Кроме того, значительное число пациентов не попадают ни в одну из этих диагностических категорий, но имеют некоторые общие клинические особенности.
Схема взаимосвязей между различными подгруппами спондилоартрита (СпА). Анкилозирующий спондилит (АС) считается классическим СпА, который имеет основные характеристики этого семейства заболеваний. АС может сочетаться с псориатическим артритом (ПА), энтеропатическим артритом (ЭА) и реактивным артритом (РеА). Многие пациенты имеют клинические признаки СпА, которые не соответствуют диагностическому критерию ни одной из 4 подгрупп. В таких случаях используется термин «недифференцированный СпА» (Н-СпА)
Этот синдром называют недифференцированным спондилоартритом; со временем он может эволюционировать с развитием классического варианта, например анкилозирующего спондилита/сохраняет недифференцированный характер при длительном наблюдении.
а) Патофизиология. Семейные исследования с участием людей со спондилоартритом позволили выделить некоторые общие признаки четырех различных подгрупп. В результате таких исследований создается впечатление, что существует общий путь иммуногенетической предрасположенности, который под воздействием генетических факторов и факторов окружающей среды приводит к развитию характерного клинического варианта патологии. Таким образом, в одной семье может возникать энтеропатический артрит, а в другой — псориатический артрит.
В этом смысле выделенные разновидности спондилоартритов, по-видимому, являются «чистыми». Однако следует признать, что некоторые клинические проявления могут быть очень схожими (например, каплевидный псориаз и бленнорагическая кератодермия), что затрудняет разграничение патологий.
1. Генетическая предрасположенность. Недавние полногеномные исследования ассоциаций у пациентов с анкилозирующим спондилитом выявили дополнительные генетические маркеры предрасположенности к данному заболеванию. Полиморфизмы в гене рецептора IL-23 вызывают анкилозирующий спондилит, и эти конкретные варианты аналогичны тем, которые наблюдаются при ВЗК и псориазе. Таким образом, клиническое сходство этих различных заболеваний, хорошо известное клиницистам, теперь, похоже, имеет общую генетическую основу.
Полиморфизмы в гене аминопептидазы эндоплазматического ретикулума (ERAP) представляют собой самый сильный генетический фактор риска развития анкилозирующего спондилита после носительства HLA-B27, а их связь с анкилозирующим спондилитом ограничивается HLA-B27+ пациентами, что указывает на взаимодействие генов. ERAP играет ключевую роль в обрезке пептидов в эндоплазматическом ретикулуме перед загрузкой этих пептидных комплексов на формирующуюся молекулу МНС I класса. Это открытие поддерживает центральную роль представления белка МНС I класса в патогенезе анкилозирующего спондилита.
После исследования большего количества генов список генов-кандидатов, обеспечивающих предрасположенность к анкилозирующему спондилиту, расширился до >20, но OR для любого одного гена, за исключением HLA-B27, скромное.
Считается, что распространенность анкилозирующего спондилита в различных частях мира практически совпадает с распространенностью В27 в этой популяции, и в целом эта закономерность подтверждается. Сложность в эту концепцию вносит признание того, что существует >30 подтипов В27. HLA-B2705 считается первоначальным подтипом, который со временем изменяется вследствие перестройки геномной ДНК. Некоторые подтипы, особенно В2706 и В2709, не увеличивают предрасположенность к развитию анкилозирующего спондилита.
Это наблюдение привело к поиску «артритогенных пептидов», которые представлены ассоциированными с заболеванием подтипами, например В2705 и В2704. На сегодняшний день не выявлено простой связи между предрасположенностью и отдельными пептидами, но это важный ключ к пониманию патогенетической роли В27, и изучение этой взаимосвязи продолжается. Недавние исследования показали, что определенные подтипы В27 специфически взаимодействуют с ERAP, что может коренным образом изменить структуру и функцию МНС.
В нескольких странах продолжаются полногеномные скрининговые исследования семей со спондилоартритами, особенно анкилозирующим спондилитом, в целях выявления других генов, вовлеченных в формирование предрасположенности к этим заболеваниям. На сегодняшний день самая сильная связь спондилоартритов выявлена для комплекса HLA, поэтому по крайней мере при семейном анкилозирующем спондилите выявление В27 может быть до некоторой степени необходимым (но недостаточным) для оценки предрасположенности к заболеванию.
МРТ у бессимптомных В27-положительных людей показывают, что сакроилеит встречается гораздо чаще, чем считалось ранее, и исследования для определения распространенности к нему и действительной распространенности спондилоартрита в общей популяции продолжаются. Некоторые исследователи пришли к выводу, что спондилоартрит столь же распространен, как и РА.
МНС на коротком плече 6-й хромосомы человека является одной из наиболее полиморфных областей генома человека. Это особенно верно в отношении локуса В, который составляет часть генов МНС I класса. В этом локусе обнаружено >200 различных аллелей, один из которых — В27. Как и для всех аллелей HLA, существует кодоминантная экспрессия генов локуса В, таким образом, большинство лиц, положительных по В27, являются гетерозиготными по локусу В. По-видимому, менее распространенное гомозиготное состояние по В27 имеет небольшое клиническое/прогностическое значение.
Традиционная роль HLA I класса состоит в том, чтобы представить процессированный пептид Т-клеточному рецептору конкретного цитотоксического CD8+ Т-лимфоцита, тем самым инициируя иммунный ответ против патогена, из которого посредством внутриклеточного протеолиза и процессинга был получен этот пептид. Эта функция придает HLA критическую роль в защите организма от патогенов, и предполагается, что гетерогенность клеточного иммунного ответа является преимуществом для видов (например, человека) с обширным полиморфизмом в определенной области генома. Эта мысль привела к формированию концепции о том, что инфекционные заболевания вызывают аллельный полиморфизм МНС.
Такая гипотеза постулирует избирательное преимущество в отношении обширных возможностей связывания пептидов, предоставляемых различными аллелями локуса В, что, по-видимому, имеет место в случае ассоциации HLA-B27 с более устойчивым иммунным ответом на HCV-инфекцию.
Ясно, что HLA тесно связан со спондилоартритом, но распространенность HLA-B27 широко варьирует в различных расовых и этнических группах по всему миру. Он практически отсутствует у аборигенов Австралии, встречается у 1% населения в Японии, у 7% в странах Северной Европы и у 50% в некоторых коренных племенах Западной Канады. Взаимодействие экологических и генетических факторов, которое может объяснить распространение/ограничение этого гена в популяциях, неизвестно, но некоторые данные показывают, что В27 может вызывать более эффективный ответ организма на некоторые вирусы, например HCV.
Эта вариабельность имеет практическое значение для врачей. Поскольку RR, обусловленный геном, отражает распространенность гена среди заболевших людей по сравнению с его распространенностью в здоровой популяции, RR спондилоартрита выше в популяции, в которой ген встречается редко (например, в Японии), чем в популяции, в которой В27 встречается чаще (например, Скандинавия). Среди белого населения Северной Америки распространенность этого гена составляет ~7%. Таким образом, при попытке использовать этот ген в качестве диагностического маркера для установления причины хронической боли в спине в неотобранной популяции пациентов доля ложноположительных результатов составит 7%.
Напротив, 90% пациентов с анкилозирующим спондилитом имеют положительный результат теста на В27, поэтому при диагностическом использовании теста частота ложноотрицательных результатов составляет 10%. Ключевым фактором является претестовая вероятность. У пациента с хронической болью в спине, которая явно носит воспалительный характер, положительный статус по В27 увеличивает вероятность того, что анкилозирующий спондилит является причиной проблем со спиной. Наличие отличительных внесуставных проявлений (например, увеита) еще больше увеличивает эту вероятность.
б) Клинические проявления. Клинические подгруппы спондилоартрита имеют несколько общих черт, которые служат для их объединения и отграничения от другого варианта хронического полиартрита — РА. Для спондилоартрита характерно поражение позвоночника, в частности крестцово-подвздошных суставов. Существует общая тенденция к образованию новой костной ткани в местах хронического воспаления, что приводит к анкилозу. В случае развития периферического артрита он обычно асимметричен и поражает нижние конечности. Наблюдается тенденция к поражению участков прикрепления сухожилий к кости (энтез), поэтому энтезит является одним из наиболее специфических клинических проявлений спондилоартрита.
Теории, постулирующие основу для такого направленного поражения, описывают биомеханические факторы, иннервацию, локальную васкуляризацию и медиаторы воспаления, происходящие из костного мозга, но точный механизм остается до конца не определенным. Какой бы ни была причина, воспаление в области энтеза и прилегающей субхондральной кости является характерной чертой этой формы артрита, и признаки такого воспаления на МРТ достаточно отчетливы, чтобы все чаще использовать их в диагностических целях, особенно в тех случаях, когда рентгенография не позволяет поставить диагноз. Склонность к воспалению глаз, особенно к острому переднему увеиту, является частым признаком спондилоартрита.
В действительности некоторые исследователи считают передний увеит самостоятельным проявлением спондилоартрита, поскольку он может возникать в той же популяции предрасположенных пациентов даже при отсутствии поражения суставов и может иметь уникальную генетическую предрасположенность. Наконец, все варианты спондилоартрита имеют ассоциацию с HLA-аллелем В27 I класса, причем сила связи несколько различается между ними. Новые ассоциации генетического риска, например рецептора IL-23, которые являются общими для спондилоартритов, псориатического артрита и ВЗК, дополнительно связывают клинические варианты спондилоартрита.
в) Диагностика. Диагностические критерии (ДК) (табл. 1) подчеркивают общие клинические признаки, а именно воспалительную боль в спине и асимметричный синовит суставов нижних конечностей. Несколько характерных признаков отличают спондилоартрит от РА, который является другой основной причиной хронического полиартрита (табл. 2). Визуализирующие исследования часто имеют решающее значение для постановки диагноза аксиального/периферического спондилоартрита, мониторинга воспаления и повреждений, прогнозирования исхода, оценки ответа на лечение и выявления переломов позвоночника и остеопороза.
Эти признаки включают половую предрасположенность, ассоциации с HLA, закономерности поражения суставов и присутствие RF, которое помогает произвести серологическую дифференцировку между серопозитивным (РА) и серонегативным (спондилоартрит) заболеванием.
На гистопатологическом уровне участки хронического воспаления суставов при РА представлены эрозиями, а при спондилоартрите — образованием новой кости. Это предполагает фундаментальное различие в профиле цитокинов в микросреде сустава, но этот вопрос не решен, и медиаторы новообразования костной ткани не установлены. Нарушение регуляции пути wnt/β-катенин может играть ключевую роль в процессе анкилоза. Гистопатологические изменения синовиальной оболочки при спондилоартрите характеризуются обилием нейтрофилов, макрофагов и гиперваскуляризацией, тогда как при РА характерными признаками являются лимфоидные агрегаты, дендритные клетки, гиперплазия выстилающих клеток и цитруллинированные белки.
Эти различия предполагают, что спондилоартрит отражает фундаментальное изменение врожденного иммунитета, тогда как РА — нарушение регуляции адаптивного иммунитета.
