Системная красная волчанка (СКВ) — мультисистемное аутоиммунное заболевание, которое возникает в результате повреждения тканей, опосредованного иммунной системой. При СКВ возможно поражение кожи, суставов, почек, ЦНС, ССС, серозных оболочек, системы крови и иммунной системы. Заболевание очень неоднородно и у отдельных пациентов проявляется различными комбинациями клинических признаков.
У большинства пациентов с СКВ болезнь характеризуется чередованием нарастания и снижения активности, хотя у некоторых наблюдается хронически активное течение. Молекулярные триггеры заболевания неизвестны, но патогенез включает производство аутоАТл, специфичных к нуклеиновым кислотам и связывающим их белкам. Иммунные комплексы вместе с клетками иммунной системы и растворимыми медиаторами вызывают воспаление и повреждение тканей.
Методы лечения обычно включают иммуносупрессию, хотя в настоящее время разрабатываются биологические ЛП, воздействующие на определенные молекулярные механизмы.
а) Эпидемиология. Примечательной особенностью СКВ является то, что она встречается гораздо чаще у женщин, чем у мужчин. Как и при тиреоидите Хашимото и синдроме Шегрена, соотношение М/Ж составляет ~1:8-10 взрослых, и большинство случаев диагностируется в 15-44 года. У детей и женщин >55 лет соотношение М/Ж ближе к 1:2. Распространенность СКВ в США составляет 62,2-84,8:100 000, а частота встречаемости новых случаев — 4,6-5,6:100 000 человек в год.
Распространенность, тяжесть и характеристики заболевания различаются в разных этнических группах, при этом СКВ в 3-4 раза чаще встречается у афроамериканок и американских индейцев, чем у белых женщин. Кроме того, заболевание более тяжело протекает у латиноамериканцев, чем у белых, хотя данные по латиноамериканскому населению менее обширны. Заболевание, вероятно, более распространено среди азиатов, чем среди представителей европеоидной расы. Исследования СКВ у национальных меньшинств показывают, что основной вклад в увеличение распространенности и тяжести заболевания у афроамериканцев и латиноамериканцев вносят социально-экономические факторы.
б) Патофизиология. Современное понимание патогенеза СКВ отражает роли генетической предрасположенности, основанной на кумулятивном воздействии нескольких генов, триггеров окружающей среды, таких как микробные инфекции, воздействие солнечного света, некоторые ЛП, а также измененной функции иммунной системы. Недавние достижения в области иммунологии акцентировали внимание на механизмах, отвечающих за активацию врожденной иммунной системы. По крайней мере, некоторые из генетических и экологических факторов, вносящих вклад в развитие СКВ, вероятно, способствуют активации врожденной иммунной системы с последующим аутоиммунным ответом.
Другие факторы могут способствовать развитию воспаления и повреждению тканей. Индукция реакций клеточного стресса, включая окислительную модификацию клеточных белков, представляет интерес как механизм, связывающий триггеры окружающей среды с измененной иммунной функцией.
Мышиные модели оказались информативны в отношении идентификации генов, которые могут способствовать предрасположенности к СКВ/определять картину заболевания. На многочисленных линиях мышей с модифицированными генами иммунной системы было продемонстрировано производство аутоАТл, характерных для СКВ, развитие нефрита и преждевременная смерть. В большинстве случаев никаких изменений в гомологичных генах человека не отмечено. Легкость индукции заболевания, напоминающего СКВ, на мышиных моделях позволяет предполагать, что существует множество возможных патогенных путей, способных привести к клиническим проявлениям заболевания.
Один из важных иммунных механизмов включает компоненты иммунного ответа на вирусную инфекцию, в частности ответ IFN I типа, сопряженного с СКВ как в мышиной модели, так и у человека, и, вероятно, играет важную роль в патогенезе заболевания.
1. Генетические факторы. Вклад генетики в предрасположенность к СКВ предполагается на основании высокой конкордантности заболевания у монозиготных близнецов (24%). Редкие мутации в генах, кодирующих компоненты системы комплемента, таких как C1q, С2 и С4А, усиливают предрасположенность/тяжесть СКВ. Нарушение продукции этих ранних компонентов системы комплемента может снизить клиренс апоптотических клеток, тем самым увеличивая пул доступных аутоАГн/уменыпая растворимость иммунных комплексов.
Наиболее высокий риск развития СКВ наблюдается у аллелей II класса МНС HLA-DR3 (DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01) и HLA-DR15 (DRBl*15:01/03-DQAl*01:02-DQBl*06:01), причем эти аллели II класса обуславливают продукцию определенных аутоАТл. При метаанализе крупного транснаследственного полногеномного исследования ассоциаций (GWAS) лиц европейского, африканского и латиноамериканского индейского происхождения было выявлено 80 однонуклеотидных полиморфизмов при СКВ, но не относящихся к HLA, при этом значение Р для ложноположительных результатов составило <0,001. Некоторые ассоциации с высоким уровнем достоверности были обусловлены происхождением (Е-табл. 1).
Полиморфные варианты в компонентах путей toll-подобных рецепторов (TLR; Toll-like Receptor), регулирующих продукцию IFN I типа, включая регуляторный фактор IFN 5 (IRF5) и IRF7, ассоциированы с СКВ и повышенной активностью IFN в плазме крови в некоторых популяциях. Полиморфизм в генах Fc-рецепторов FCGR2A и FCGR3A наблюдается при волчаночном нефрите, возможно, обусловленном измененным клиренсом иммунных комплексов. При СКВ также отмечаются вариации гена PTPN22, кодирующего фосфатазу, регулирующую активацию Т-лимфоцитов. GWAS идентифицировали вариации в регуляторах активации врожденной иммунной системы (например, TNFAIP3, ITGAM, IFIH1) и сигнальных молекулах, важных для активации лимфоцитов (например, STAT4, BANK1 и BLK).
Редкие мутации в генах, кодирующих белки, регулирующих целостность и разрушение нуклеиновых кислот, включая TREX1, кодирующий ДНКазу, SAMHD1, кодирующий трифосфогидролазу, RNASEH2A В и С, и ADAR, кодирующий РНК-специфическую аденозиндезаминазу, были зарегистрированы у некоторых пациентов с волчаночно-подобным заболеванием, называемым синдромом Айкарди-Гутьереса, характеризующимся поражением кожи, ЦНС, наличием аутоАТл и высокими уровнями IFN. Мутации в этих генах также были зарегистрированы у отдельных пациентов с СКВ и позволили по-новому взглянуть на вероятный вклад эндогенных нуклеиновых кислот в активацию врожденной иммунной системы и патогенез СКВ.
Доступные данные указывают на один и тот же факт: гены, сопряженные с СКВ, вызывают повышение активации/нарушение регуляции врожденных/адаптивных иммунных ответов, при этом повышенный уровень IFN I типа часто наблюдается при генотипе риска.
2. Триггеры окружающей среды. Было изучено несколько классов потенциальных триггеров СКВ в окружающей среде. Хотя преобладание СКВ у женщин позволяет предполагать роль гормональных факторов в развитии заболевания, недавно сформулированные концепции описывают вклад эпигенетической модификации/дозозависимых эффектов Х-хромосомы в гендерный дисбаланс заболевания. Была доказана роль микробных триггеров, в частности вирусной инфекции, что согласуется с наличием конституциональных симптомов, которые часто характеризуют самую раннюю стадию заболевания. ВЭБ вызвал особый интерес у исследователей, поскольку частота перенесенной ранее инфекции у пациентов с СКВ значимо выше, чем в общей популяции (99% против 94%).
Свидетельства воздействия других вирусов, включая ЦМВ, одинаковы у пациентов с СКВ и контрольных ЗЛ. Недавно полученные данные указывают на наличие гомологичного человеческому Ro60 гену, кодирующему белок-мишень для аутоАТл при СКВ, у комменсальных бактерий, и подтверждают перекрестную реактивность Ro-специфических клонов Т-лимфоцитов человека с бактериальным Ro60. Воздействие УФО — хорошо известный триггер обострения СКВ. Возможные механизмы включают повреждение ДНК, индукцию клеточных стрессовых реакций и апоптоза клеток кожи, что приводит к накоплению нуклеиновых кислот и связанных белков в пузырьках клеточной мембраны, которые могут обрабатываться АГн-представляющими клетками.
Имеющиеся данные также подтверждают связь между текущим употреблением табака, наличием АТл к двухцепочечной ДНК и активностью СКВ.
Некоторые ЛП, в том числе прокаинамид и гидралазин, могут вызывать синдром лекарственной СКВ, но симптомы обычно исчезают после прекращения приема ЛП. Эти ЛП могут способствовать деметилированию ДНК, тем самым изменяя экспрессию генов и потенциально увеличивая доступность иммуностимулирующей ДНК. Сообщалось, что у некоторых пациентов сульфаниламидные ЛП вызывают обострение СКВ. Введение рекомбинантного интерферона альфа пациентам с гематологическими ЗНО/вирусным гепатитом С способствовало индукции синдрома лекарственной СКВ. Кроме того, ЛП, действие которых направлено на ФНО, индуцировали выработку волчаночных аутоАТл и в некоторых случаях клиническую картину СКВ у пациентов с РА.
3. Иммунологические триггеры. Генетические факторы и факторы окружающей среды, которые увеличивают вероятность развития СКВ, по-видимому, действуют на иммунную систему, вызывая аутоиммунные реакции и последующее воспаление и повреждение тканей. В дополнение к механизмам, повышающим доступность аутоАГн (например, воздействие УФО), измененная экспрессия продуктов генов, которые опосредуют/регулируют апоптоз и нарушение клиренса продуктов апоптоза, приводит к генерализованной активации иммунной системы и способствует аутоиммунным реакциям при СКВ.
Параллельно с процессами, которые ответственны за эффективный иммунный ответ, направленный на экзогенные микроорганизмы, аутоиммунные реакции, возникающие у пациентов с СКВ, вероятно, требуют активации как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа.
Врожденная иммунная система распознает общие молекулярные паттерны, экспрессируемые микроорганизмом, и увеличивает емкость АГн-представляющих клеток и успешную выработку АГн-специфического адаптивного иммунного ответа. Описание паттерн-распознающих рецепторов семейства TLR дало новое понимание механизмов, посредством которых врожденная иммунная система активируется экзогенными и эндогенными стимулами, включая иммунные комплексы, содержащие нуклеиновые кислоты, и способствует индукции направленного на сам организм адаптивного иммунного ответа.
4. Интерферон I типа. Исследования экспрессии генов в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с СКВ с использованием микроматриц и технологии секвенирования РНК продемонстрировали устойчивый и широкий «след» индуцированных IFN I типа генов транскриптов, отражающих активацию врожденной иммунной системы. IFN-α наряду с другими IFN I типа (например, IFN-β, IFN-ω) считается ответственным за многие иммунологические изменения, наблюдаемые при СКВ, и рассматривается как многообещающая мишень для медикаментозного воздействия. Неоспоримо, что иммунные комплексы, содержащие ДНК/РНК, индуцируют продукцию IFN I типа при СКВ.
Деметилированная, богатая CpG ДНК/РНК в комплексе со связывающими нуклеиновые кислоты белками может активировать плазматические дендритные клетки и другие клетки иммунной системы через TLR и, таким образом, приводить к продукции IFN I типа (IFN-α/IFN-β) и других провоспалительных цитокинов (рис. 1). Восприятие внутриклеточной РНК/ДНК цитозольными сенсорами нуклеиновой кислоты представляет собой еще один потенциальный молекулярный путь, ведущий к продукции IFN I типа.
Рисунок 1. Модель индукции активации врожденной иммунной системы при системной красной волчанке. И экзогенные, и эндогенные стимулы могут вызывать активацию toll-подобных рецепторов (TLR) и цитозольного сенсора нуклеиновой кислоты и тем самым приводить к транскрипции нового гена. Потенциальными эндогенными лигандами являются иммунные комплексы, содержащие дезоксирибонуклеиновую кислоту/рибо-нуклеиновую кислоту/матриксные дериваты и цитозольные дезоксирибонуклеиновую кислоту/рибонуклеиновую кислоту. Лиганды TLR запускают активацию внутриклеточных адаптеров, включая содержащий TIR-домен адаптер, индуцирующий IFN-β (Trif), родственную Trif адаптерную молекулу (TRAM), адаптерный белок, содержащий домен TiR (TIRAP), белок первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (MYD88), и индуцируют транскрипцию IFN I типа/воспалительных цитокинов. Цитозольная рибонуклеиновая кислота активирует RIG-I/MDA5, которые передают сигнал через MAVS и ТВК1. Цитозольная дезоксирибонуклеиновая кислота активирует cGAS, который передает сигналы через циклическую ГМФ, STING и ТВК1. Оба пути могут индуцировать транскрипцию IFN I типа. IFN I типа опосредуют различные эффекты на клетки иммунной системы, включая созревание дендритных клеток, повышение переключения классов Ig и индукцию цитокинов, которые способствуют аутоиммунным реакциям и воспалению, включая стимулятор В-лимфоцитов (BLyS), IL-10, IFN-γ и хемокины. Дц — двухцепочечный; ЭР — эндоплазматический ретикулум; оц — одноцепочечный
Разнообразные эффекты IFN I типа на функцию иммунной системы соответствуют измененному иммунному ответу, наблюдаемому у пациентов с СКВ, включая созревание дендритных клеток, усиление переключения класса Ig на зрелые изотипы Ig (IgG и IgA), индукцию растворимых медиаторов, которые усиливают дифференцировку В-лимфоцитов и воспалительные реакции, например, стимулятора В-лимфоцитов и IFN-γ, а также модуляцию программ эффекторных Т-лимфоцитов.
Индукция иммуностимулирующего микроокружения с помощью IFN-α может поддерживать развитие гуморального иммунного ответа, направленного на аутоАГн, особенно внутриклеточные частицы, которые содержат нуклеиновые кислоты и связывающие их белки. Неизвестно, почему у одних людей наблюдается активация иммунной системы, направленная на аутоАГн, а у других — нет. Помимо воздействия на функцию иммунной системы, IFN I типа вызывает изменение функции эндотелиальных клеток и микроглии в ГМ и может способствовать развитию атеросклеротической патологии сосудов и заболевания ЦНС у пациентов с СКВ.
5. Аутоантитела. Наиболее характерные для СКВ аутоАТл нацелены на внутриклеточные частицы, содержащие как нуклеиновые кислоты, так и связывающие их белки. Понимание значения индукции этих специфических аутоАТл может дать ключ к разгадке этиологии СКВ. Анализ спектра аутоАТл, присутствующих в сыворотке крови лиц, у которых впоследствии диагностирована СКВ, позволил предположить, что аутоАТл, реагирующие с определенными РНК-связывающими белками, включая белок Ro, возникают на ранней доклинической стадии заболевания, наряду с положительным тестом на антинуклеарные АТл (ANA).
В дальнейшем часто выявляют АТл к двухцепочечной ДНК и, наконец, примерно к моменту постановки диагноза, АТл, специфичные для сплайсосомных белков Смита и рибонуклеопротеина (рис. 2). Эти наблюдения указывают на то, что достаточные для проявления клинических симптомов аутоиммунные реакции развиваются у людей с прогрессированием АТл от АТл, нацеленных на РНК, к АТл, нацеленным на ДНК и сплайсосомные белки. У 1/3 пациентов с СКВ аутоАТл реагируют с фосфолипидами/связанными с ними белками, особенно с β2-гликопротеином I. Эти аутоАТл могут также присутствовать независимо от СКВ при первичном АФС.
Рисунок 2. Процент пациентов с положительными результатами тестов на антитела относительно времени постановки диагноза/появления первого клинического проявления системной красной волчанки. Для каждого аутоантитела оценивался процент пациентов с положительным результатом теста относительно времени постановки диагно-за/времени развития первого клинического проявления заболевания. При анализе времени от появления антител до постановки диагноза системной красной волчанки было отмечено, что антинуклеарные антитела (ANA) появлялись значительно раньше, чем антитела к антигенам Смита (анти-Sm) и антинуклеарные антитела к рибонуклеопротеину (анти-nRNp), но ненамного раньше, чем анти-Ro, анти-La, антитела к фосфолипиду (АФЛ) и антитела к двухцепочечной дезоксирибонуклеиновой кислоте (анти-дц дезоксирибонуклеиновая кислота)
6. Иммунные комплексы и комплемент. Повреждение тканей и органов при СКВ опосредовано отложением/образованием in situ иммунных комплексов и последующей активацией комплемента и воспалением. Система комплемента, состоящая из >30 белков, действующих согласованно с целью защиты организма от вторжения микроорганизмов, инициирует воспаление и повреждение тканей. Активация комплемента способствует хемотаксису воспалительных клеток и выработке протеолитических фрагментов, которые усиливают фагоцитоз нейтрофилами и моноцитами. Классический путь комплемента активируется, когда АТл связываются с АГн, что приводит к выработке мощных эффекторов.
Механизмы активации альтернативного пути отличаются тем, что они инициируются связыванием спонтанно активированных компонентов комплемента с поверхностями патогенов/собственными тканями. С3а — анафилатоксин, который связывается с рецепторами лейкоцитов и других клеток, — вызывает активацию и высвобождение медиаторов воспаления. С5а — это мощная растворимая воспалительная, анафилатоксическая и хемотаксическая молекула, которая способствует привлечению и активации нейтрофилов и моноцитов и опосредует активацию эндотелиальных клеток через свой рецептор. Высвобождение активных форм кислорода и промежуточных соединений азота является дополнительным механизмом, способствующим повреждению тканей.
К тканям, на которые нацелена иммунная система при СКВ, относятся кожа, где иммунные комплексы и комплемент откладываются линейно (что демонстрируется в тесте волчаночной полоски, в котором депонированные АТл идентифицируются флуоресцентной меткой), почечные клубочки и сердечные клапаны. АТл, реагирующие с нейронами гиппокампа в ГМ, могут опосредовать эксайтотоксическую* смерть.
P.S. * Эксайтотоксичность (от англ. to excite — возбуждать, активировать + токсичность) — патологический процесс, ведущий к повреждению и гибели нервных клеток под воздействием нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA-и АМРА-рецепторы.
Иммунные и воспалительные механизмы, ответственные за васкулопатию при СКВ, многофакторны и не до конца определены. Микрососудистое повреждение наблюдается в артериях селезенки и характеризуется многослойным кольцевидным разрастанием коллагеновых волокон, напоминающих «луковичную шелуху». Помимо повреждения сосудов, опосредованного воспалением, тромбоз, включая микротромбы, приводит к ишемии и некрозу клеток в ГМ и других органах.
