Хотя текущих знаний о генетических факторах риска СКВ недостаточно для прогнозирования развития заболевания, после постановки диагноза регулярное консультирование и обучение пациента имеют основополагающее значение для лечения СКВ. Пациентам следует рекомендовать избегать известных факторов, вызывающих обострение заболевания, например УФО, и информировать их о необходимости адекватного отдыха.
Беременность следует планировать с осторожностью и под тщательным наблюдением. Пациентам с СКВ можно сообщить, что с учетом имеющихся данных КОК не способствуют обострению заболевания.
а) Общее медикаментозное лечение. Клинические проявления СКВ, не затрагивающие основные системы органов, часто можно лечить НПВС, ГКС в низких дозах и противомалярийными ЛП. ГКС - это иммуносупрессивные ЛП, которые модулируют многие функции лимфоцитов и моноцитов, включая выработку провоспалительных цитокинов.
Применение преднизолона внутрь 5-30 мг/сут эффективно при лечении конституциональных симптомов, артралгии, перикардита и плеврита, а также кожных проявлений заболевания. Местные ГКС иногда применяются при поражениях кожи. Несмотря на свою эффективность, ГКС обладают токсичностью, которая увеличивает заболеваемость при СКВ.
Иммуносупрессия, вызванная этими ЛП, предрасполагает к инфекциям, являющимся неотъемлемой чертой СКВ. Остеонекроз, остеопоротические переломы, задняя субкапсулярная катаракта, СД, миопатия, АГ, гипофункция надпочечников и эмоциональные расстройства также являются побочными эффектами ГКС.
Противомалярийные ЛП, чаще всего гидроксихлорохин 200-400 мг/сут, давно используются для контроля кожных поражений и артралгий и в настоящее время обычно применяются у большинства пациентов с СКВ. Важное канадское исследование, демонстрирующее повышенную частоту обострений заболевания у пациентов, прекративших прием гидроксихлорохина, способствовало тому, что с недавнего времени его применяют при СКВ для лечения более широкого спектра клинических проявлений.
Применение гидроксихлорохина снижает частоту тромбозов, приводящих к развитию сосудистого поражения и повреждения органов-мишеней. Дополнительный возможный механизм действия включает путь TLR, который отвечает за активацию врожденного иммунного ответа. Влияние противомалярийных ЛП на окисление внутриклеточных везикул, где TLR связываются со своими лигандами, может ингибировать активацию иммунных клеток, опосредованную стимулирующими нуклеиновыми кислотами.
Противомалярийные ЛП хорошо переносятся. Поскольку в редких случаях они могут оказывать токсическое влияние на орган зрения, офтальмологический осмотр должен предшествовать началу терапии и в последующем проводиться каждые 6-12 мес.
б) Лечение тяжелых поражений внутренних органов и систем. При тяжелом поражении внутренних органов, особенно активном нефрите, поражении ЦНС и системном васкулите, иногда удается контролировать активность заболевания преднизолоном 60 мг/сут/метилпреднизолоном в/в 1 г 3 дня. Во многих ситуациях требуется применение дополнительных иммуносупрессивных, цитотоксических и биологических методов лечения.
Поскольку волчаночный нефрит является наиболее частым тяжелым клиническим проявлением СКВ, полезен алгоритм, дающий рекомендации по медикаментозному лечению волчаночного нефрита, разработанный группой экспертов, созданной Американской коллегией ревматологов (рис. ниже). Аналогичный подход может быть применен к другим тяжелым клиническим обострениям заболевания.
Алгоритм индукционной терапии волчаночного нефрита. Руководства, разработанные рабочей группой Американской коллегии ревматологов для лечения волчаночного нефрита III/IV классов. В источнике 29 приведены рекомендации по лечению волчаночного нефрита III/IV класса с полулуниями и мембранозного волчаночного нефрита V класса без пролиферативных изменений и нефротической протеинурии. Рабочая группа отдала предпочтение микофенолата мофетилу по сравнению с циклофосфамидом у пациентов, желающих сохранить фертильность. АЗА — азатиоприн; ППТ — площадь поверхности тела; ЦФ — циклофосфамид; ММФ — микофенолата мофетил
Обострения СКВ, сопровождающиеся быстрой декомпенсацией функции почек, поражением ЦНС (включая судороги, инсульты и психозы) и широко распространенным васкулитом/сосудистой патологией, могут быть жизнеугрожающими. Их следует диагностировать и на ранней стадии применять интенсивную терапию. Пристальный мониторинг сопутствующей/присоединившейся инфекции является приоритетом при лечении тяжелого обострения СКВ; отличить сепсис от активной СКВ/катастрофического АФС может быть особенно сложно.
В целом циклофосфамид может быть добавлен к терапии высокими дозами ГКС в условиях тяжелого обострения, хотя микофенолата мофетил получил более широкое применение в ситуациях, когда врач/пациент желают избежать потенциальных токсических эффектов циклофосфамида. Например, [такролимус (4 мг/сут) + микофенолата мофетил (1 г/сут) + преднизон внутрь] эффективнее по сравнению с в/в-введением циклофосфамида в качестве индукционной терапии при волчаночном нефрите.
{1А} Для индукционной терапии используют циклофосфамид/микофенолата мофетил. Циклофосфамид назначают при развитии волчаночного нефрита в/в 1000 мг 1 р/мес 6 мес/500 мг каждые 2 нед до 6 инфузий. Микофенолата мофетил назначают 2-3 г/сут 6 мес. Эффективны [циклофосфамид/микофенолата мофетил + пульс-терапия 6-метилпреднизолоном] с последующим назначением ГКС внутрь 0,5-1,0 мг/кг. Индукционная терапия проводится 3-6 мес*.
P.S. * Федеральные КР по диагностике и лечению системной красной волчанки. Ассоциация ревматологов России, 2020
Были проведены контролируемые РКИ вариантов поддерживающей терапии при достижении улучшения у тех пациентов, которые отвечают на индукционную терапию в условиях обострения волчаночного нефрита. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют в пользу применения микофенолата мофетила по сравнению с азатиоприном. В РФ в отдельных случаях может быть использован циклоспорим. А, кроме периода беременности*.
P.S. * Федеральные КР по диагностике и лечению системной красной волчанки. Ассоциация ревматологов России, 2020
Один биологический ЛП, белимумаб - моноклональное АТл к стимулятору В-лимфоцитов - одобрен FDA для лечения активной серопозитивной СКВ в сочетании со стандартным лечением, однако эффективность белимумаба у пациентов с волчаночным нефритом/другими тяжелыми проявлениями СКВ еще не подтверждена. Обнадеживают результаты исследований дополнительных ЛП-кандидатов, включая положительные результаты клинических исследований II фазы моноклонального АТл к рецептору IFN I типа, моноклонального АТл, ингибирующего IL-12 и IL-23, и ингибитора янускиназы. Были начаты клинические исследования дополнительных ЛП. Далее приводится обзор ЛП, используемых при лечении СКВ.
в) Иммуносупрессивные препараты:
1. Алкилирующие агенты. Приблизительно 33% пациентов с СКВ в определенный момент времени получают цитотоксическую терапию. Циклофосфамид является цитотоксическим, одним из наиболее надежных и изученных ЛП для лечения тяжелых поражений внутренних органов при СКВ, особенно волчаночного нефрита и поражения ЦНС. Исследования, проведенные в Национальном институте ЗО в 1980-х гг., привели к рекомендации использования стандартной схемы приема циклофосфамида: в/в 0,5-1 г/м2 площади поверхности тела 1 р/мес 6 мес с последующим ежеквартальным введением 2 года.
Обычно назначают [циклофосфамид + преднизолон внутрь] с постепенным снижением доз, реже [циклофосфамид + пульс-терапия метилпреднизолоном]. Хотя этот режим часто эффективен для контроля гломерулонефрита, не было выявлено увеличения общей выживаемости пациентов, а высокие дозы циклофосфамида могут быть токсичны, вызывая цитопению, инфекцию и гонадную недостаточность. Модифицированный режим лечения циклофосфамидом, названный «режимом Euro-Lupus», включает его в/в-введение 500 мг каждые 2 нед до 6 доз с последующим назначением азатиоприна.
Этот подход обеспечивает долгосрочную эффективность, сравнимую с режимом применения высоких доз циклофосфамида и более благоприятен в отношении сохранения овариального резерва. Недавний метаанализ РКИ методов лечения волчаночного нефрита в целом не дал результатов, но позволяет предполагать, что микофенолата мофетил, ингибиторы кальциневрина и их комбинация более эффективны в индукции ремиссии по сравнению с в/в-введением циклофосфамида, при этом микофенолата мофетил является наиболее эффективным вариантом поддерживающей терапии. Циклофосфамид относительно противопоказан беременным женщинам.
2. Ингибиторы синтеза пуринов. Азатиоприн использовался для лечения волчаночного нефрита и в качестве ЛП, позволяющего минимизировать применение ГКС в лечении СКВ, в течение многих лет. Азатиоприн подавляет синтез ДНК и ключевые сигнальные пути в Т-лимфоцитах. Обычно используют таблетированную форму азатиоприна 2-3 мг/кг в сутки. Токсичность азатиоприна направлена на костный мозг (приводит к цитопении) и печень (иногда приводит к возрастанию активности трансаминаз). Его использование редко провоцирует развитие неходжкинской лимфомы. Он безопасен для беременных женщин.
Микофенолата мофетил связывается с изоформой инозинмонофосфат дегидрогеназы, которая опосредует синтез пурина в активированных лимфоцитах. Имеется положительный опыт его применения для подавления отторжения аллотрансплантата. В недавних клинических исследованиях сравнивали микофенолата мофетил с низкими дозами в/в-циклофосфамида в рамках индукционной терапии волчаночного нефрита; результаты продемонстрировали эквивалентность микофенолата мофетил и циклофосфамида у пациентов с волчаночным нефритом, хотя некоторые пациенты с активным острым заболеванием были исключены.
В РКИ микофенолата мофетил (1 г 2 р/сут) был более эффективен, чем азатиоприн в рамках поддерживающего лечения волчаночного нефрита, при этом частота неэффективности лечения снижалась с 32 до 16%. Как и циклофосфамид, микофенолата мофетил не следует применять во время беременности.
3. Метотрексат. Метотрексат представляет собой антагонист фолиевой кислоты, который обычно используется при РА. Двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ применения метотрексата внутрь (15-25 мг/нед 6 мес) при контролируемой СКВ позволило снизить дозу преднизолона. Наиболее чувствительными клиническими проявлениями были кожные и суставные.
г) Вспомогательные и другие методы лечения:
1. Внутривенное введение гамма-глобулина. Несмотря на то что положительных данных в ходе контролируемых исследований в/в-введения гамма-глобулина получено не было, описания отдельных случаев и клинический опыт показывают, что введение объединенных фракций иммуноглобулина G человеческого нормального иногда оказывается эффективным в достижении контроля над активностью СКВ, которая не поддается лечению другими методами.
Обычный режим: 2 г/кг в разделенных дозах 3-5 дней. Было предположено несколько механизмов эффективности этого вида лечения, включая блокаду Fc-рецепторов, модуляцию функции лимфоцитов через Fc-рецепторы, усиление катаболизма патогенного lg и действие антиидиотипического АТл, которое является компонентом вводимого иммуноглобулина G человеческого нормального.
2. Плазмаферез. Целью плазмафереза является удаление патогенных АТл и иммунных комплексов, но данных, подтверждающих эффективность этой терапии, очень мало. Тем не менее в некоторых случаях плазмаферез был эффективен у пациентов с СКВ и жизнеугрожающими осложнениями, клинические проявления которых можно четко объяснить присутствием патогенных аутоАТл. В частности, плазмаферез был эффективен в случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры на фоне СКВ.
3. Биологические препараты. Лечение биологическими ЛП активно изучается в клинических исследованиях, но на сегодняшний день только один ЛП оказался эффективным в исследованиях III фазы. Белимумаб - моноклональное АТл - блокирует сигнал выживания и дифференцировки В-лимфоцитов. При в/в-применении в дозе 1 мг/кг или 10 мг/кг в 1-й и 28-й дни, а затем каждые 28 дней 48 нед белимумаб снижал активность заболевания как по данным оценки валидированных показателей, так и по общему мнению врачей, а также снижал уровни аутоАТл.
Во втором исследовании белимумаб в/в 10 мг/кг, вводимый в 0-й, 14-й и 28-й дни, а затем каждые 28 дней 72 нед (рекомендованный в настоящее время режим), добавленный к стандартной терапии, значительно улучшил скорость достижения ответа на лечение, снизил активность заболевания и тяжелых обострений и в целом хорошо переносился при СКВ. Клинические условия, наиболее подходящие для использования белимумаба, одобренного FDA, будут определены будущими клиническими исследованиями и опытом. Дополнительные исследуемые ЛП нацелены на В-лимфоциты, активацию Т-лимфоцитов и цитокины.
Ритуксимаб - моноклональное АТл, специфичное к молекуле CD20 на поверхности В-лимфоцитов - одобрен для использования при В-клеточных лимфомах и применялся у некоторых пациентов с СКВ, которые плохо поддавались лечению другими методами. Ритуксимаб истощает В-лимфоциты, часто на многие месяцы, и может ограничивать активацию Т-лимфоцитов, устраняя активированные В-лимфоциты, которые служат АГн-презентирующими клетками. Однако контролируемые клинические исследования ритуксимаба при СКВ не подтвердили его эффективность.
В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ III фазы с участием пациентов с активным пролиферативным волчаночным нефритом терапия ритуксимабом привела к увеличению количества пациентов, ответивших на лечение, и более значительному снижению уровня АТл к двухцепочечной ДНК и уровней С3/С4, но не улучшила клинические результаты после 1 года лечения. Тем не менее ритуксимаб все чаще используется у пациентов с волчаночным нефритом/цитопенией, резистентным к более традиционным методам лечения.
Другие ЛП, блокирующие факторы выживания и дифференцировки В-лимфоцитов/молекулы-мишени на поверхности В-лимфоцитов, находятся в стадии изучения. Т-клеточные мишени включают лиганд CD28 и CD40 (CD154), поверхностную молекулу Т-лимфоцита, участвующую в поддержании дифференциации В-лимфоцитов. Блокада активации Т-лимфоцитов с помощью CTLA4-lg, растворимого ингибитора лигирования CD28/ингибирование взаимодействия лиганда CD40 с CD40 может подавлять дифференцировку В-лимфоцитов в герминативном центре ЛУ. Исследуются моноклональные АТл, специфичные к рецептору IFN I типа/к подтипам IFN I типа.
Низкомолекулярные ингибиторы сигнальных молекул находятся в стадии разработки, ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих могут оказаться эффективными для контроля активности СКВ.
г) Дополнительные методы лечения. Помимо контроля аутоиммунных реакций и воспаления при СКВ, важно адекватно контролировать АГ в случае ее развития. У пациентов с волчаночным нефритом лечение иАПФ/блокатором рецепторов ангиотензина снижает внутриклубочковое давление, тем самым уменьшая выраженность протеинурии. Пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых обычно присутствуют антифосфолипидные АТл, рекомендуется длительное применение варфарина.
Представляет интерес использование статинов при СКВ, поскольку эти ЛП обладают противовоспалительным и гиполипидемическим действием, но в контролируемых исследованиях эффективность статинов в отношении контроля активности СКВ еще не определена. Изучается ценность витамина D и омега-3 жирных кислот, например, из масла морского криля при СКВ.
д) Направление дальнейших исследований. Последние достижения в области фундаментальной иммунологии вместе с детальной молекулярной и клинической характеристикой когорт пациентов с СКВ привлекли внимание к роли адъювантоподобных факторов в активации врожденного иммунного ответа посредством TLR. Основные триггеры этого ответа неизвестны, но многочисленные данные подтверждают выработку IFN I типа как важное последствие иммунной активации, которое влияет на многие аспекты функции лимфоцитов, включая, вероятно, индукцию аутоАГн-специфического иммунного ответа.
В дополнение к изучаемым в настоящее время биологическим методам лечения, направленным на Т- и В-лимфоциты, в будущем могут быть разработаны ЛП, ингибирующие активацию TLR, сигнальные компоненты, расположенные ниже TLR, цитоплазматические сенсоры стимулирующих нуклеиновых кислот и сам IFN I типа. Подтверждено, что система комплемента вносит существенный вклад в воспаление, вызванное антифосфолипидными АТл, а также иммунными комплексами, это обеспечивает дополнительные мишени, которые могут быть терапевтически подавлены, чтобы ограничить повреждение тканей.
Продолжающееся исследование генетических факторов и факторов окружающей среды, которые способствуют развитию заболевания, может позволить идентифицировать людей с риском СКВ и выявить первичные стимулы, приводящие к развитию аутоиммунных реакций. Идентификация информативных биомаркеров, которые отражают/предсказывают обострения заболевания, улучшит терапию СКВ.
е) Прогноз. Несмотря на хорошую выживаемость пациентов с СКВ, она по-прежнему является потенциально смертельным заболеванием. Для СКВ характерен бимодальный характер смерти, а именно смерть в первый год, обусловленная активной СКВ и инфекцией, и поздние случаи смерти, обусловленные атеросклеротической сердечно-сосудистой патологией. В недавних когортных исследованиях пятилетняя выживаемость составила >90%, при этом достижения в области лечения, вероятно, способствовали улучшению результатов, в отличие от более ранних исследований с 85% выживаемости через 10 лет. Однако после постановки диагноза СКВ длительная ремиссия наблюдается редко.
Из 702 пациентов, зарегистрированных в клинике СКВ в Канаде, 6,5% достигли полной ремиссии (0 баллов по индексу активности СКВ SLEDAI; Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) и только 1,7% сохраняли ремиссию по крайней мере 5 лет без лечения. Наличие любого стойкого повреждения органа в первый год после постановки диагноза снижает выживаемость через 10 лет (75% против 95% у пациентов без стойкого повреждения органов).
Что касается исходов в отношении почек, повышенный уровень креатинина в сыворотке крови на момент постановки диагноза коррелировал с неблагоприятным исходом.
Недавние исследования у национальных меньшинств в США показали, что предикторами высокой активности СКВ являются латиноамериканское техасское и афроамериканское происхождение, отсутствие медицинской страховки и слабая социальная поддержка. Примесь африканского происхождения, АТл к двухцепочечной ДНК и предшествующая активность болезни также коррелировали с высоким уровнем активности заболевания.
Данные многоцентрового исследования с участием почти 10 000 пациентов подтвердили повышенный риск гематологических ЗНО у пациентов с СКВ, особенно неходжкинской лимфомы. Прогностическими факторами неблагоприятного исхода для плода у беременных с СКВ являются заболевание почек и АГ у матери.
