Синдром Золлингера-Эллисона (СЗЭ) — клинический синдром, вызванный гастрин-секретирующей НЭО с типичной локализацией в ПЖЖ или ДПК и характеризующийся клиническими проявлениями и симптомами, возникающими в результате гиперсекреции желудочного сока (ЯБ, диарея, ГЭРБ).
а) Патофизиология. Гастриномы чаще (80-100% случаев) обнаруживают в ДПК, чем в ПЖЖ (0-20%). Гастриномы ДПК обычно небольшие (<1 см), в то время как гастриномы ПЖЖ, как правило, имеют большие размеры. Иногда СЗЭ возникает в результате развития гастриномы в воротах селезенки, брыжейке, желудке, ЛУ или яичнике. Среди гастрином за пределами ПЖЖ, приводящих к СЗЭ, описаны гастриномы в сердце и формирующиеся при мелкоклеточном раке легких.
Гастрин стимулирует выработку соляной кислоты париетальными клетками желудка и усиливает рост желудочного эпителия. Таким образом, хроническая гипергастринемия приводит к увеличению толщины слизистой оболочки желудка с формированием заметных складок, возрастанию числа париетальных и энтерохромаффиноподобных клеток желудка.
У пациентов с гастриномами повышены базальная и максимальная секреция соляной кислоты. Helicobacter pylori, вероятно, не играет особой роли в патогенезе ЯБ при СЗЭ в отличие от обычной ЯБ желудка и ДПК. У пациентов часто развивается диарея, так как выделение большого количества желудочной кислоты приводит к структурному повреждению тонкого кишечника (воспалению, снижению высоты ворсинок, отеку), нарушению транспорта жиров, инактивации липазы ПЖЖ и преципитации желчных кислот.
Все перечисленные механизмы в долгосрочной перспективе могут привести к стеаторее. В случае достижения контроля над гиперсекрецией соляной кислоты диарея прекращается.
От 20 до 25% пациентов с СЗЭ имеют множественную эндокринную неоплазию 1-го типа: при этом наблюдают гиперплазию или опухоли нескольких эндокринных желез (гиперплазия паращитовидных желез >90%, опухоли гипофиза 60%). При множественной эндокринной неоплазии 1-го типа при СЗЭ 80-95% гастрином локализуются в ДПК: часто они имеют небольшие размеры (<0,5 см), почти всегда являются множественными и в 40-60% случаев дают метастазы в ЛУ.
б) Клинические проявления. СЗЭ чаще всего диагностируют у пациентов 35-65 лет, но развитие его возможно как у детей, так и у пожилых. Наиболее частый симптом — боль в животе вследствие пептических язв (>80%). Большая часть язв возникает в ДПК (>85%), но иногда они локализуются в постбульбарной области, тощей кишке, желудке или в нескольких областях ЖКТ.
Как правило, исходно боль имеет такой же характер, как и у пациентов с типичной ЯБ желудка и ДПК, однако со временем симптомы становятся постоянными и, как правило, плохо поддаются эрадикационной терапии Н. pylori, терапии стандартными дозами антагонистов гистаминовых рецепторов 2-го типа, а также редко используемым в настоящее время хирургическим методам лечения ЯБ. Для сравнения: стандартные дозы ИПП (например, омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола или рабепразола) обычно позволяют взять под контроль симптомы большинства пациентов с СЗЭ.
У пациентов с СЗЭ часто встречается изжога (20%); нередко возникает диарея (60-70%), которая может быть первым симптомом (10-20%). В рамках множественной эндокринной неоплазии 1-го типа СЗЭ — наиболее распространенный синдром гормонально активных НЭО ПЖЖ (54%), хотя обычно сначала развивается МКБ вследствие гиперкальциемии по причине гиперпаратиреоза или гиперпролактинемия в результате опухолей гипофиза. Тем не менее исследования показывают, что 20-40% больных с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа исходно имеют симптомы СЗЭ.
Почти все начальные проявления СЗЭ обусловлены гиперсекрецией соляной кислоты, но на поздних стадиях возможны симптомы, связанные с ростом опухоли. Приблизительно 1/3 пациентов при поступлении в стационар имеют метастатическое поражение печени, но менее чем у 20% остальных пациентов метастазы в печень появляются в течение 10-летнего периода наблюдения.
У <5% пациентов с СЗЭ развивается эктопический синдром Кушинга вследствие секреции гастриномой АКТГ. У больных обычно формируется метастатическая гастринома в печени, СЗЭ без множественной эндокринной неоплазии 1-го типа — у таких пациентов плохой прогноз.
(Слева) На КТ с контрастным усилением у мужчины 66 лет с синдромом Золлингера-Эллисона визуализируется гастринома в виде маленького гиподенсного образования, не накапливающего контраст, с наличием солидного компонента по периферии и кистозного (или некротического) в центре.
(Справа) При эндоскопической ультрасонографии у этого же пациента определяется объемное образование (отмеченное линиями), в центре которого, очевидно, имеется кистозный или некротический участок, а по периферии — солидный тканевой «ободок». Была выполнена биопсия под контролем ЭУС, подтвердилась доброкачественная гастринома.
в) Диагностика. СЗЭ следует подозревать у любого пациента с пептической ЯБ, которая сопровождается диареей, имеет рецидивирующий характер, не поддается лечению, не связана с инфекцией Н. pylori, протекает с осложнениями (кровотечение, непроходимость, стриктура пищевода), поражение при которой носит множественный характер, локализуется в необычных местах или сочетается с опухолью ПЖЖ. Кроме того, СЗЭ следует подозревать при хронической секреторной диарее, а также в случае, если пептическая ЯБ сопровождается увеличением складок желудка, нефролитиазом или эндокринопатией в семейном или личном анамнезе, гиперкальциемией, гипергастринемией или гиперсекрецией соляной кислоты.
При подозрении на СЗЭ первым этапом измеряют уровень гастрина в сыворотке крови натощак (повышен у 99-100% пациентов). Рекомендации относительно дальнейших действий по диагностике носят противоречивый характер. Недавние исследования показали, что до 60% коммерчески доступных анализов на уровень гастрина ненадежны (переоценивают или недооценивают истинные значения), поэтому при постановке диагноза следует использовать только надежные методы. Помимо СЗЭ, причинами гипергастринемии натощак могут быть состояния, связанные с гиперхлоргидрией (задержка эвакуации из антрального отдела желудка, антральная гиперфункция или гиперплазия, почечная недостаточность, инфекция Н. pylori) и связанные с гипохлоргидрией или ахлоргидрией (физиологическая гипергастринемия) вследствие пернициозной анемии, атрофического гастрита или применения ИПП.
Все клинические руководства рекомендуют при повышении уровня гастрина в сыворотке крови определять pH желудка натощак. Если уровень гастрина в сыворотке >1000 пг/мл (норма <100), а pH желудочного сока <2,0, то у пациента почти наверняка СЗЭ (40% пациентов имеют указанную комбинацию симптомов). Если уровень гастрина возрастает менее чем в 10 раз, а pH желудочного сока <2,0, следует измерить базальную кислотную продукцию и провести секретиновый тест. Базальная кислотная продукция у пациентов с СЗЭ увеличена: у более 95% она выше 15 мэкв/ч в отсутствие оперативного лечения по снижению желудочной секреции, а 94% пациентов имеют положительный секретиновый тест (с увеличением гастрина в сыворотке крови >120 пг/мл).
Поскольку большинство пациентов при первичном осмотре уже получают лечение ИПП, следует по возможности прекратить их прием на срок до 1 нед, чтобы убедиться, что причиной гипергастринемии не служит сам препарат. Прекращение приема ИПП при недиагностированном СЗЭ может привести к осложнениям ЯБ, поэтому данный подход спорен и отрицается многими врачами. Отмену ИПП следует проводить осторожно.
г) Дифференциальная диагностика. Положительный секретиновый тест исключает другие причины гипергастринемии и гиперхлоргидрии, которые могут имитировать СЗЭ. Ложноотрицательные результаты описаны только в случае ахлоргидрии, поэтому данный тест ненадежен при приеме пациентом ИПП. У всех пациентов с СЗЭ следует исключать множественную эндокринную неоплазию 1-го типа путем поиска других эндокринопатий и оценки семейного анамнеза.
д) Лечение:
1. Медикаментозная терапия. Пациентам требуется медикаментозная терапия, направленная на устранение гиперсекреции желудочного сока, и, по возможности, хирургическое удаление гастриномы. ИПП - препараты выбора: длительное действие позволяет контролировать гиперсекрецию кислоты приемом препарата 1-2 р/сут. Рекомендуемая начальная доза омепразола - 60 мг 1 р/сут.
Более высокие дозы необходимы у 30% пациентов, особенно с сопутствующей множественной эндокринной неоплазией 1-го типа, после перенесенных оперативных вмешательств на желудке или с анамнезом тяжелого ГЭР. Со временем дозу омепразола у большинства пациентов с неосложненным течением снижают до 20-40 мг/сут. При отсутствии хирургического лечения следует принимать препарат пожизненно. Долгосрочная терапия в целом безопасна и эффективна: пациенты получали омепразол в течение 20 лет без потери эффективности. Следует учитывать возможное снижение уровня витамина В12.
Также возможно применение антагонистов гистаминовых рецепторов 2-го типа, но необходим частый прием (Q4-6H) высоких доз. Аналоги СТГ пролонгированного действия также могут контролировать гиперсекрецию соляной кислоты, но их используют редко в связи с необходимостью их парентерального введения, в то время как ИПП эффективны при пероральном приеме. Тотальную гастрэктомию выполняют только пациентам, которые не могут или не хотят принимать внутрь антисекреторные препараты.
Селективная ваготомия снижает секрецию соляной кислоты, но во многих случаях пациентам по-прежнему требуется прием низких доз препаратов, поэтому данное вмешательство в настоящее время выполняется редко. При множественной эндокринной неоплазии 1-го типа с гиперпаратиреозом и СЗЭ показана паратиреоидэктомия, так как данная процедура снижает выработку соляной кислоты и повышает чувствительность к антисекреторным препаратам.
2. Хирургическое лечение. Всем пациентам без неоперабельных метастазов в печени, множественной эндокринной неоплазии 1-го типа или тяжелых, ограничивающих продолжительность жизни сопутствующих заболеваний рекомендовано хирургическое вмешательство с диагностической целью. Опытный эндокринный хирург способен выявить в ходе подобной операции опухоли у 95% больных. Хирургическая резекция снижает частоту метастазов, увеличивает выживаемость и приводит к 5-летнему излечению у 30-40% пациентов.
Дуоденотомия необходима для выявления небольших гастрином ДПК (для выявления и определения стадии небольших опухолей ПЖЖ необходимо УЗИ). Пациенты с метастатической гастриномой печени имеют плохой прогноз: 5-летняя выживаемость - 30%. Хирургическое лечение множественной эндокринной неоплазии 1-го типа с СЗЭ оспаривается, так как у 80-90% больных обнаруживают несколько небольших опухолей ДПК, а 50-60% пациентов - метастазы в ЛУ, которые не могут быть вылечены без обширных резекций (обычно проводят операцию Уиппла). Пациенты с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа с СЗЭ с визуализированной опухолью размером <2-2,5 см имеют отличный прогноз без хирургического вмешательства. Поэтому большинство клинических руководств рекомендуют хирургическое вмешательство только данной группе больных.
3. Лечение метастатической болезни при синдроме Золлингера-Эллисона. Если метастазы поддаются удалению, то следует рассмотреть возможное хирургическое вмешательство (5-15% случаев). Дополнительное лечение метастатической болезни будет рассмотрено ниже.
е) Прогноз. Для ~25% гастрином характерен агрессивный рост. Важнейший прогностический фактор — метастазирование первичной опухоли в печень. Гастринома низкой степени дифференцировки или в запущенной стадии, большой размер первичной опухоли, опухоль ПЖЖ, метастазы в кости, эктопический синдром Кушинга или высокий уровень гастрина натощак свидетельствуют об агрессивном росте опухоли.
