а) Определение. Карциноидные опухоли — раннее название НЭО ПЖЖ и других локализаций. Обе группы НЭО имеют сходства, которые будут указаны в общем разделе, и несколько важных различий, которые рассмотрены отдельно.
б) Эпидемиология. Заболеваемость НЭО в США увеличилась в 6,4 раза в период с 1973 г. (1,09:100 тыс.) по 2012 г. (6,98:100 тыс.), причем наиболее активный рост наблюдали в отношении НЭО легких (1,5:100 тыс.): при этом 50% НЭО были локализованы в ЖКТ, 21% — в легких, 12% имели неизвестную первичную локализацию [2]. НЭО ПЖЖ составляют 1-10% всех опухолей ПЖЖ с распространенностью 1:100 тыс. и ежегодной заболеваемостью 1-4:1 млн населения, которая продолжает возрастать.
НЭО ПЖЖ обнаруживают в 0,5-1,5% аутопсий. В недавних исследованиях гормонально неактивные НЭО ПЖЖ составили 60-80% всех НЭО ПЖЖ (табл. 1). Среди гормонально активных, связанных с клиническими синдромами НЭО ПЖЖ наиболее распространены инсулиномы и гастриномы с ежегодной заболеваемостью 0,5-3:1 млн населения (см. табл. 1): инсулиномы и гастриномы встречаются в 8 раз чаще, чем секретирующие вазокативный интестинальный пептид опухоли; в 17 раз чаще, чем глюкагономы, и более чем в 20 раз чаще, чем другие виды НЭО.
в) Патофизиология:
1. Патология и классификация. НЭО происходят из диффузной нейроэндокринной системы, клетки которой распределены по всему организму. Все НЭО имеют общие цитологические особенности, и ранее их называли опухолями, поглощающими и декарбоксилирующими предшественники аминов. Хотя исходно предполагалось, что данные опухоли формируются из клеток нервной трубки, последние исследования подтверждают скорее энтодермальное происхождение.
На уровне ультраструктуры они имеют электронно-плотные гранулы, содержащие несколько пептидов и аминов, нейронспецифическую энолазу, синаптофизин и хромогранины. Гистологически для них характерно наличие мелких клеток с одинаковыми ядрами и низкой скоростью смены митотических фигур. Иммунореактивность хромогранинов в составе опухоли в настоящее время широко используют для идентификации их как НЭО. Для подтверждения злокачественности необходимо подтвердить наличие метастазов, так как данные световой микроскопии и ультраструктурные характеристики не позволяют сделать однозначных выводов в отношении злокачественности.
Недавно было разработано несколько систем для определения стадии злокачественности НЭО (ВОЗ, Европейское общество специалистов в области нейроэндокринных опухолей, Международный союз по борьбе с раком и Американский объединенный онкологический комитет). Данные методы имеют прогностическое значение и формируют различные терапевтические подходы. Эти системы классификации основаны на степени дифференцировки (высокая или низкая), размере, инвазии и распространении опухоли.
Существуют три степени дифференцировки НЭО в зависимости от индексов пролиферации, включающих скорость митоза и экспрессию Ki-67.
2. Молекулярный патогенез. Молекулярный патогенез НЭО все еще не изучен и отличается от патогенеза неэндокринных опухолей тем, что в НЭО редко встречаются мутации общих онкогенов (ras, fos, шус и т.д.) и общих генов-супрессоров опухолей (р53, rb). Многочисленные исследования с использованием сравнительно-геномной гибридизации, секвенирования и микрочипов показывают, что НЭО ПЖЖ, НЭО ЖКТ и легких различны по молекулярному патогенезу.
Для НЭО ПЖЖ характерны потери конкретных аллелей в хромосомных локусах 1p, 1q, 3р, 11p и 22р, тогда как для НЭО ЖКТ более характерны потери аллелей в локусах 18q, 18р, 9р и 16q. Исследования секвенирования выявили, что 44% НЭО ПЖЖ имеют инактивирующие мутации гена множественной эндокринной неоплазии 1-го типа; у 43% пациентов обнаруживают мутации в генах, кодирующих одну из двух субъединиц комплекса транскрипции и ремоделирования хроматина (представлены белком, ассоциированным с доменом смерти) и ремодулятора хроматина синдрома Х-сцепленной альфа-талассемии со слабоумием; 14% имеют мутации сигнального пути mTOR.
При НЭО ПЖЖ соматические мутации обычно обнаруживают в четырех основных сигнальных путях, включая гены, участвующие в ремоделировании хроматина, репарации ДНК, сигнализации mTOR и поддержании длины теломера. Напротив, секвенирование карциноидов тонкой кишки показало низкую частоту мутаций с обнаружением повторяющихся соматических мутаций и делеций в 8% CDKN1B (ген ингибитора циклин-зависимой киназы, кодирующий р27). Недавние исследования показывают, что важную роль в патогенезе НЭО может играть эпигенетическая дисрегуляция.
С возникновением НЭО ПЖЖ связаны четыре АуД-заболевания: мутации гена множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (у 80-100% пациентов в дальнейшем развивается НЭО ПЖЖ); болезнь фон Гиппеля-Линдау (10-17% пациентов имеют НЭО ПЖЖ); болезнь фон Реклингхаузена (нейрофиброматоз 1-го типа; у 12% развиваются соматостатиномы ДПК) и туберозный склероз (у <1% наблюдают НЭО ПЖЖ). Наследственные синдромы, связанные с НЭО ЖКТ или легких (карциноидными опухолями), встречаются редко.
3. Локализация опухоли. В качестве первичного исследования оценки локализации и размера НЭО обычно используют анализ поперечных сечений изображений тела — наиболее доступны КТ с трехфазным контрастированием или МРТ с контрастированием. Более 90% высокодифференцированных НЭО в супрафизиологических количествах экспрессируют один из пяти подтипов рецепторов СТГ (sst1-5), причем наиболее часто — sst2 (>80%). Наиболее чувствительный метод исследования при НЭО в настоящее время — визуализация рецептора СТГ с использованием радиоактивно меченных аналогов СТГ с высоким сродством к sst2.
Чаще для визуализации рецепторов СТГ используют однофотонную эмиссионную КТ после в/в-введения меченного индием-111-[диэтилендиамин пента-уксусная кислота-d-фенилаланин-1]-октреотида или меченных 68Ga-DOTA (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота) аналогов СТГ при проведении ПЭТ-КТ или ПЭТ-МРТ. Совсем недавно в США была одобрена визуализация рецептора СТГ с помощью использования аналогов СТГ, меченных 68Ga. Многочисленные исследования выявили, что чувствительность данного метода выше, чем визуализация рецептора СТГ при использовании аналогов 111In-соматостатина и КТ/МРТ. Эндоскопические исследования показаны при поиске НЭО в ДПК, желудке и прямой кишке.
Эндоскопическое УЗИ широко применяют для верификации локализации НЭО ПЖЖ и для оценки глубины прорастания НЭО в желудок и прямую кишку.
