а) Эпидемиология. Сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа) — одно из самых распространенных хронических заболеваний. Этим заболеванием страдает >30 млн человек в США и 366 млн человек по всему миру. В США показатель распространенности СД 2-го типа повысился с ~3% в 1995 г. до >9% в 2015 г..
Такой рост отчасти связан с демографическими сдвигами (то есть старением населения), но показатели заболеваемости растут параллельно с ростом доли населения, страдающего избыточной МТ, ожирением, с увеличением количества людей, ведущих малоподвижный образ жизни. Аналогичная картина наблюдается по всему миру. По прогнозам, к 2030 г. заболеванием будет поражено 550 млн человек (у половины из них диагноз установлен не будет).
Хотя СД 2-го типа чаще диагностируют у подростков, людей молодого возраста, страдающих ожирением, пожилой возраст остается значимым фактором риска. Более четверти взрослого населения >65 лет страдают СД, еще у 50% уровни глюкозы/HbA1c отклоняются от нормы или соответствуют преддиабетическому состоянию.
В некоторых расовых и этнических группах в США показатели распространенности СД 2-го типа выше, чем в общей популяции. Наиболее высокие показатели распространенности отмечаются у неиспаноязычных афроамериканцев (18%), испаноязычных американцев (16%), американских индейцев (16%), самые низкие — у неиспаноязычных белых (9%). У выходцев из Индостана (то есть из Индии, Пакистана, Бангладеш) и с тихоокеанских островов (например, Гаваев, Науру, Самоа) также отмечают высокие показатели распространенности СД 2-го типа. В целом показатели распространенности СД 2-го типа у мужчин и женщин примерно одинаковы.
б) Патофизиология. СД 2-го типа характеризуется различными нарушениями, касающимися секреции, действия инсулина. Метаболические фенотипы СД 2-го типа характеризуются четко выраженной гетерогенностью. У некоторых пациентов на первый план выходят дефекты секреции инсулина, у других — резистентность к действию инсулина. Метаболический профиль пациента меняется со временем, с течением заболевания по мере прогрессирующего снижения секреции инсулина.
Несмотря на неоднородность, все случаи СД 2-го типа характеризуются секрецией инсулина в недостаточных количествах для стабилизации уровня глюкозы при определенной степени чувствительности к инсулину.
1. Нарушение секреции инсулина. Относительный дефицит инсулина, характерный для СД 2-го типа, связан с функциональными (то есть со сниженной реакцией на стимуляторы секреции), количественными (то есть со снижением количества β-клеток) факторами. У человека сложно напрямую измерить секреторную способность в отношении инсулина, однако при СД 2-го типа масса β-клеток сокращается до 60%. Но одного уменьшения количества клеток недостаточно, чтобы объяснить дефицит инсулина.
Об этом свидетельствует тот факт, что удаление 50% ПЖЖ у здоровых в остальных отношениях людей не приводит к гипергликемии. Результаты классических исследований с участием пациентов, страдающих СД, продемонстрировали отсутствие секреции инсулина в ответ на глюкозу, но нормальный ответ — на аминокислоту аргинин. Это еще больше доказывает наличие функционального дефекта, связанного с чувствительностью к глюкозе.
Кроме того, при СД 2-го типа продемонстрированы нарушение обычных пульсоторных и осцилляторных паттернов секреции инсулина и неэффективность биосинтеза инсулина. Происходит повышение секреции интактного проинсулина, который эффективно используют в качестве биомаркера риска развития СД. При СД отмечают повышенное накопление амилоида в островках Лангерганса, что может способствовать нарушению секреторной функции. Дефекты в β-клетках при СД 2-го типа обусловлены множеством факторов.
Отчасти они являются генетически детерминированными, но на них влияет и воздействие окружающей среды, например высокие уровни циркулирующей глюкозы (глюкотоксичность) и липидов (липотоксичность). Кроме того, дефекты β-клеток не статичны, могут усиливаться по мере увеличения продолжительности СД.
2. Нарушение действия инсулина (инсулинорезистентность). Резистентность к метаболическим эффектам инсулина — характерный признак СД 2-го типа, но выраженность этого признака варьирует. Гиперинсулинемию, которую считают компенсаторной реакцией на нарушение действия инсулина, можно наблюдать у пациентов с преддиабетом и у многих пациентов с установленным диагнозом СД 2-го типа, особенно на ранних стадиях.
Более точные методы измерения действия инсулина (например, эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест) продемонстрировали, что резистентность к действию инсулина прежде всего развивается в периферических тканях (снижение способности стимулировать захват глюкозы в мышечной и жировой ткани), а также в печени (снижение способности инсулина подавлять синтез глюкозы в печени). Инсулинорезистентность тесно связана с ожирением, но определяется и генетическими факторами.
Это подтверждается тем фактом, что у некоторых пациентов с ожирением не наблюдается выраженной инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность часто развивается вместе с группой признаков, называемой метаболическим синдромом. Метаболический синдром включает АГ, абдоминальное ожирение, дислипидемию, нарушение толерантности к глюкозе, повышенный сердечно-сосудистый риск. Кроме того, инсулинорезистентность часто наблюдают при СПКЯ.
Резистентность к физиологическому действию инсулина может развиваться посредством нескольких молекулярных механизмов: пререцепторных дефектов (например, аномальная молекула инсулина), нарушения структуры инсулиновых рецепторов (например, на фоне генных мутаций). Распространенные формы инсулинорезистентности, развивающиеся при СД 2-го типа, как правило, связаны с пострецепторными дефектами, то есть с нарушениями внутриклеточной передачи сигнала. В тканях-мишенях инсулина транслокация транспортера глюкозы GLUT4, необходимая для захвата глюкозы клеток, осуществляется посредством передачи сигнала через фосфатидилинозитол-3-киназный путь.
У людей с инсулинорезистентностью описано несколько дефектов этого пути, в том числе нарушения в субстрате 1 инсулинового рецептора и в протеинкиназе B/Akt2. Выявлено несколько специфических генных мутаций, сопровождающихся инсулинорезистентностью, но инсулинорезистентность может быть приобретенной и развиваться при ожирении, повышении уровня циркулирующих жирных кислот, на фоне применения определенных ЛП (например, ГКС, ниацина), на фоне воспалительных процессов.
Результаты исследований, в которых изучали естественную динамику заболевания, связь между заболеванием и генетическими данными, указывают на то, что и нарушение действия инсулина, дефекты секреции могут никак не проявляться клинически. Например, инсулинорезистентность может индуцировать компенсаторную гиперинсулинемию, которой на ранней стадии заболевания достаточно для поддержания эугликемии. Однако у лиц с врожденными или приобретенными нарушениями функции β-клеток такой компенсации становится недостаточно и устанавливается гипергликемия.
В условиях нормальной чувствительности к инсулину субклинические нарушения функции β-клеток могут оставаться незамеченными, однако при развитии приобретенной инсулинорезистентности на фоне увеличения МТ, старения или некоторых других факторов такие нарушения становятся явными. Создание единой теории, объясняющей сосуществование нарушений действия и секреции инсулина представляет научный интерес, но пока труднодостижимо.
3. Генетические факторы. Имеется большой объем данных в пользу наличия при СД 2-го типа семейной предрасположенности и существенного влияния генетических факторов. Если СД 2-го типа имеется у одного из родителей, то риск развития заболевания в течение жизни потомка - 40%, если у обоих родителей — то 70%. Коэффициент конкордантности среди монозиготных близнецов составляет 70%. Более высокий риск развития СД 2-го типа среди представителей определенных расовых и этнических групп также свидетельствует в пользу значимости генетического компонента. Показатель общей наследуемости СД 2-го типа — 25-50%, но конкретные гены, отвечающие за распространенные формы этого заболевания, не установлены.
3.1 Единичные генные мутации, связанные с фенотипом сахарного диабета 2-го типа. Выявлено множество синдромов, обозначаемых как СД взрослого типа у молодых (MODY), — группа синдромов, характеризующаяся нарушением функции β-клеток, связанная с определенными единичными генными мутациями. Фенотипы различаются в зависимости от мутации, но для них характерно раннее начало относительно невысокой гипергликемии у детей/молодых людей, не страдающих ожирением, АуД-типом наследования. Хотя эта группа заболеваний не является распространенной (1-3% случаев СД по всему миру), ее открытие пролило свет на роль β-клеток при более распространенных формах СД 2-го типа.
MODY 2 развивается на фоне мутации в гене глюкокиназы, выполняющей функцию сенсора глюкозы внутри β-клеток.
При наличии этой мутации для стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток требуются более высокие уровни глюкозы. Группа заболеваний MODY 3 связана с мутацией в гене, кодирующем ядерный фактор гепатоцитов 1α, участвующий в ранних этапах развития ПЖЖ и в регуляции экспрессии гена, кодирующего инсулин. Другие формы MODY (1, 4, 5, 6) наблюдаются намного реже и описаны лишь у нескольких семей (табл. 6).
Кроме того, в качестве примера единичных генных мутаций, связанных со специфическими синдромами, включающими СД, можно привести активирующие мутации KCNJ11 (кодирующего часть рецептора сульфонилмочевины β-клетками), вызывающие тяжелый неонатальный СД, и WFS1, кодирующего белок, нарушение структуры которого наблюдают при синдроме Вольфрама (несахарный диабет, СД, атрофия зрительного нерва, глухота).
3.2 Полигенные распространенные формы сахарного диабета 2-го типа. Распространенные формы СД 2-го типа — полигенные, многофакторные, развивающиеся в результате сложного взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды. За последние несколько лет в результате полногеномного поиска ассоциаций было выявлено >100 локусов генетической предрасположенности к развитию распространенных форм СД 2-го типа, но все вместе они позволяют объяснить наследственный характер заболевания менее чем в 15% случаев.
За исключением редких вариантов, уникальных для специфических групп, на сегодняшний день максимальной выраженностью эффекта гена (отношение шансов — 1,4) обладает TCF7L2, связанный со снижением секреции инсулина, как и большинство других распознанных вариантов гена. К другим генам относят ген, кодирующий транспортер цинка β-клетками (ZnT-8; отношение шансов — 1,15), ген рецептора сульфонилмочевины (KCNJ11; отношение шансов — 1,1), ген, кодирующий рецептор мелатонина 1B (MTNR1B; отношение шансов — 1,1). Вариантов генов, связанных с инсулинорезистентностью, выявлено меньше: ген, кодирующий γ-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом (отношение шансов — 1,2), ген, кодирующий субстрат 1 инсулинового рецептора (отношение шансов — 1,1).
Было обнаружено, что варианты последовательностей гена SLC16A11, участвующего во внутриклеточном метаболизме липидов, — относительно распространенные (отношение рисков — 1,29) аллели, связанные с повышенным риском развития заболевания в мексиканских популяциях. Текущий уровень знаний о генетических вариантах, сопровождающихся повышенным риском развития СД 2-го типа, не позволяет эффективно прогнозировать развитие заболевания и не имеет преимуществ по сравнению с простыми клиническими инструментами, основанными на учете традиционных факторов риска.
Появляются данные о том, что важную роль в развитии СД 2-го типа могут играть эпигенетические изменения. Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что в период внутриутробного развития при голодании плода или при его чрезмерном питании может осуществляться «метаболическое программирование», определяющее предрасположенность к СД во взрослой жизни. В качестве примера можно привести индейцев племени Пима, у которых отмечается чрезвычайно высокая распространенность СД 2-го типа. У детей, рожденных от женщин, страдающих СД в период беременности, показатели заболеваемости СД взрослого типа намного выше, чем у детей, рожденных от тех же матерей, но до развития у них СД.
Этот факт указывает на долговременные метаболические эффекты воздействия СД матери в период внутриутробного развития ребенка. Такая гипотеза подтверждается данными исследований метилирования ДНК, проводившихся на животных, хотя в настоящее время ведется широкомасштабный поиск эпигеномных ассоциаций у человека. И, наоборот, недостаточное питание у матери ассоциируется с развитием СД у детей. НМТ при рождении связана с предрасположенностью к ССЗ и СД во взрослом возрасте. Согласно часто упоминаемой гипотезе Баркера, недостаток питательных веществ во внутриутробном периоде (например, при голодании матери или при плацентарной недостаточности) нарушает развитие эндокринного аппарата ПЖЖ, приводя к недостаточной продукции инсулина в более поздние периоды жизни.
Имеющиеся данные указывают на то, что питание матери может играть важную роль в метаболическом программировании, приводя к повышенной предрасположенности к развитию СД во взрослом возрасте.
4. Ожирение. Избыточная МТ/ожирение значительно повышают риск развития СД 2-го типа. Возможно, этим объясняется резкое повышение распространенности СД в последние несколько десятилетий. Наличие избыточной МТ/ожирения — единственный важный клинический предиктор развития СД 2-го типа, особенно у лиц молодого/среднего возраста. Зависимость между ИМТ и развитием СД 2-го типа линейная, а повышенный риск может наблюдаться даже при нормальном ИМТ <25 мг/м2. Другие факторы, например малоподвижный образ жизни, режим питания (повышенное потребление пищи с высокой гликемической нагрузкой, потребление избыточных количеств трансжиров, насыщенных жиров), могут способствовать развитию СД независимо от ИМТ. Распределение жира в организме также играет важную роль.
Висцеральное ожирение (определяется по окружности талии или по отношению окружности талии к окружности бедер) — особенно значимый фактор риска для азиатского населения, у которого отмечается тенденция к развитию СД 2-го типа при более низких показателях ИМТ, чем в некоторых других расовых/этнических группах. Эктопическое накопление жировой ткани в печени, часто манифестирующее в виде неалкогольной жировой болезни печени, также тесно связано с повышенным риском развития СД.
Увеличение массы жировой ткани приводит к нарушению действия инсулина. Предложено множество механизмов, объясняющих это, в том числе нарушение метаболизма жирных кислот, накопление триглицеридов в печени, субклиническое системное воспаление. Макрофаги жировой ткани продуцируют провоспалительные цитокины, в том числе а-ФНО и интерлейкин 6. Эти цитокины могут нарушать инсулиновую сигнализацию. Ожирение сопровождается снижением уровней адипонектина, синтезируемого жировой тканью. Этот гормон проявляет противовоспалительные свойства, повышает чувствительность к инсулину.
Повышение уровня циркулирующих свободных жирных кислот, которое характерно для ожирения, может нарушать действие инсулина в скелетных мышцах и печени. Увеличение содержания липидов в миоцитах также сопровождается развитием инсулинорезистентности. Кроме того, повышенное накопление липидов в островках ПЖЖ может привести к нарушению секреции инсулина. Интересно, что у некоторых лиц с ожирением чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы представляются нормальными. Иногда это называют парадоксом ожирения. Механизмы, защищающие от диабетогенных эффектов избытка жировой ткани, неизвестны, могут иметь значение регулярные аэробные тренировки.
в) Клинические проявления:
1. Типичный сахарный диабет 2-го типа. Классические симптомы полиурии, полидипсии, снижения МТ возникают в случае превышения почечного порога реабсорбции глюкозы [180 мг/дл (10,0 ммоль/л)] и развития глюкозурии с осмотическим диурезом. Исходя из этого, у пациентов в течение нескольких лет, если не десятилетий, до появления симптомов концентрация глюкозы может быть высокой, но не превышать этого порога. В настоящее время у многих пациентов СД 2-го типа обнаруживают во время рутинного скрининга или при обследовании по поводу другого заболевания (как правило, ССЗ). У некоторых пациентов первым проявлением может быть тяжелая декомпенсированная гипергликемия с выраженным обезвоживанием, нарушением электролитного баланса, уровнями глюкозы плазмы >400 мг/дл (22,2 ммоль/л).
Яркие примеры — гиперосмолярное гипергликемическое состояние (ГГС), ДКА.
Ключевое свойство СД 2-го типа заключается в том, что выраженность метаболических дефектов со временем усиливается. На ранней стадии СД 2-го типа для поддержания приемлемого уровня глюкозы может быть достаточно простого изменения режима питания, умеренного снижения МТ. Со временем этих средств становится недостаточно, и пациентам для контроля уровней глюкозы крови приходится принимать комбинации ЛП для приема внутрь, использовать ЛП инсулина.
Определяющий клинический признак СД 2-го типа — гипергликемия. Осложнения и летальные исходы чаще всего обусловлены поражением сосудов. У небольшого количества пациентов первое клиническое проявление СД — микрососудистые осложнения (ретинопатия, нейропатия, нефропатия). Наличие таких осложнений, как правило, указывает на существование нераспознанной гипергликемии в течение нескольких лет. Более типично постепенное развитие симптоматики микрососудистых осложнений через несколько лет после установления диагноза СД, особенно при недостаточном контроле.
2. Атипичные формы сахарного диабета. У небольшого количества пациентов с СД 2-го типа первое клиническое проявление — ДКА. После этого эпизода у пациентов восстанавливается функция β-клеток, они не нуждаются в инсулинотерапии. Такая форма, называемая СД 2-го типа со склонностью к кетозу/диабетом Флэтбуша (по названию микрорайона в Нью-Йорке, где была впервые описана эта форма), по-видимому, чаще встречается среди афроамериканцев, представителей некоторых других этнических меньшинств. У этих пациентов чаще отсутствуют маркеры аутоиммунных реакций, направленных на β-клетки, четко прослеживается семейный анамнез СД 2-го типа. После лечения первого эпизода ДКА и стабилизации уровней глюкозы у пациента в течение многих лет может продолжаться ремиссия с концентрациями глюкозы, близкими к норме. Патогенез этой формы СД неясен, но предполагают наличие уникальной предрасположенности β-клеток к потере чувствительности к глюкозе (глюкотоксичности).
3. Гестационный сахарный диабет. Форму СД, которая впервые возникает в период беременности и, как правило, регрессирует после родов, называют гестационным СД. В типичных случаях факторы риска у женщин с гестационным СД — избыточная МТ/ожирение, более старший возраст (>30 лет), семейный анамнез СД 2-го типа. У большинства из них в течение жизни развивается перманентный СД. Гормональные изменения (повышение уровня плацентарного лактогена, эстрогена, прогестерона), происходящие в период беременности, индуцируют развитие инсулинорезистентности и способствуют проявлению скрытых дефектов 0-клеток у предрасположенных женщин.
Дети, рожденные от матерей с гестационным СД, находятся в группе риска по множеству неблагоприятных исходов по макросомии, недоношенности, неонатальной гипогликемии, гипербилирубинемии. В настоящее время рекомендуется проводить рутинный скрининг всех женщин на 24-28-й нед беременности с использованием перорального глюкозотолерантного теста.
Поскольку у беременных отмечается тенденция к более низким уровням глюкозы, чем у небеременных, разработаны отдельные критерии диагностики СД в период беременности — наличие любого из показателей: концентрация глюкозы натощак >92 мг/дл (5,1 ммоль/л), >180 мг/дл (10,0 ммоль/л) через 1 ч после приема внутрь 75 г глюкозы или через 2 часа — >153 мг/дл (8,5 ммоль/л). В РФ: критерии гестационного СД — уровни гликемии 5,1-6,9 ммоль/л натощак и/или >10,0 ммоль/л через 1 ч после нагрузки 75 г глюкозы и/или 8,5-11,0 ммоль/л через 2 ч после нагрузки. Продемонстрировано, что интенсивный контроль уровня глюкозы снижает количество неблагоприятных исходов беременности, в том числе макросомии, травматичных родов, хотя влияние такого контроля на родившихся детей в долгосрочной перспективе не установлено.
Всем женщинам с гестационным СД рекомендовано лечебное питание. При этом особое внимание следует уделять умеренному потреблению углеводов, избеганию избыточной прибавки МТ. Исторически сложилось так, что если изменения диеты недостаточно для поддержания эугликемии, то в качестве ЛП первой линии при гестационном СД — инсулин. Для лечения гестационного СД чаще используют пероральные противодиабетические ЛП (глибенкламид, метформин), хотя не установлена их безопасность в долгосрочной перспективе и они не одобрены к применению по этим показаниям FDA США. В ходе многоцентрового клинического исследования, включавшего женщин с гестационным СД, не удалось продемонстрировать, что на фоне применения глибенкламида частота перинатальных осложнений меньше, чем при п/к-терапии инсулином. После родов женщин с гестационным СД продолжают наблюдать на предмет развития СД 2-го типа.
Видео этиология, патогенез сахарного диабета, гипергликемии, кетоацидоза
