а) Эпидемиология. Сахарный диабет 1-го типа (СД 1-го типа) может манифестировать в любом возрасте, но чаще — в детском, особенно в пубертатном периоде. Новые случаи СД 1-го типа могут возникать в любой период жизни. В США ~у 30% пациентов диагноз устанавливают во второй половине жизни.
Показатели заболеваемости СД 1-го типа в разных странах мира различается в 50-100 раз. Наиболее высокие показатели отмечают среди выходцев из стран Северной Европы. В детском возрасте показатели заболеваемости одинаковы для обоих полов, однако среди взрослых чаще заболевают мужчины. Во всех популяциях возрастают показатели заболеваемости СД 1-го типа среди детей, особенно в возрасте <5 лет.
В Европе эти показатели удвоились менее чем за 20 лет. В США с 2002-2012 гг. отмечается существенный линейный рост (на 1,8% в год) показателей заболеваемости СД 1-го типа среди молодых людей, особенно среди относящихся к расовым, этническим меньшинствам. Эти тенденции подробно рассматриваются далее в этой и последующих статьях на сайте. Рост заболеваемости СД 1-го типа указывает на существенный вклад окружающей среды, но роль конкретных факторов патогенеза в значительной степени остается неустановленной. В более поздние периоды жизни различия между показателями заболеваемости СД 1-го и 2-го типа могут стать более размытыми, поэтому истинные показатели риска развития заболевания в течение жизни при СД неизвестны.
В Европе наиболее высокие показатели заболеваемости среди детей наблюдаются в Скандинавии. Показатели заболеваемости детей 0-14 лет варьируют от 57:100 000 населения в год в Финляндии до 4:100 000 населения в год в Македонии. В США показатель заболеваемости среди людей молодого возраста - 19:100 000 населения в год.
Показатели распространенности заболевания в разных этнических группах, живущих в одном географическом регионе, разительно различаются. Вероятно, это связано с различной восприимчивостью к заболеванию, которая определяется генетическими факторами. СД с дебютом в молодом возрасте характеризуется более высоким риском для членов семьи. При СД 1-го типа заболевание чаще передается потомкам от отцов, чем от матерей (риск: 6-9 и 1-3% соответственно).
Учитывая отсутствие в США системы медицинских реестров, многонациональность популяции, предыдущие оценки распространенности и заболеваемости СД 1-го типа основывались на экстраполяции данных, полученных при изучении отдельных когорт населения. В многоцентровом исследовании SEARCH (финансирование за счет американских центров по контролю и профилактике заболеваний и национальных институтов здравоохранения), посвященном изучению СД у лиц молодого возраста, анализировали случаи СД у детей и подростков в США. По оценкам, в США за 2008-2009 гг. у 18 436 человек <20 лет был впервые диагностирован СД 1-го типа и у 5089 человек <20 лет — СД 2-го типа.
Среди детей <10 лет количество новых случаев СД 1-го типа намного превысило количество новых случаев СД 2-го типа (22,2:100 000 в год — для СД 1-го типа и 0,8:100 000 в год — для СД 2-го типа). Среди юношей и девушек в возрасте >10 лет частота возникновения новых случаев СД 1-го типа в 2 раза превышала частоту возникновения новых случаев СД 2-го типа (21,9:100 000 в год — для СД 1-го типа и 11,0:100 000 в год — для СД 2-го типа). Среди неиспаноязычного белого населения наиболее высокие показатели частоты возникновения новых случаев СД 1-го типа наблюдались в юношеской возрастной группе. Показатели частоты возникновения новых случаев с распределением по возрасту и расовой/этнической принадлежности суммированы на рис. 1.
Рисунок 1. Частота возникновения новых случаев заболевания сахарным диабетом 1-го и 2-го типа среди людей <20 лет в США с распределением по возрасту и расовой/этнической принадлежности, 2008-2009 гг. АИ — американские индейцы; ААТ — американцы азиатского происхождения или выходцы с тихоокеанских островов; ИЛ — испаноязычные американцы/латиноамериканцы; НИА — неиспаноязычные афроамериканцы; НИБ — неиспаноязычные белые
Более высокие показатели ИМТ ассоциируются с более молодым возрастом на момент установления диагноза СД 1-го типа, но, по-видимому, это относится только к тем детям, у которых уже нарушена функция β-клеток. Кроме того, НМТ при рождении может быть фактором, способствующим развитию СД 1-го типа. Это говорит о том, что внутриутробный период может в значительной степени определять возраст дебюта СД 1-го типа.
б) Патофизиология. При СД 1-го типа сложная система взаимодействующих генетических факторов, факторов окружающей среды, аутоиммунных факторов селективна в отношении инсулинпродуцирующих β-клеток островков Лангерганса, в конечном итоге разрушающая β-клетки. Отмечается значительный вклад генетических факторов в развитие СД 1-го типа, что подтверждается семейный характером заболевания, сопровождающимся другими аутоиммунными эндокринными расстройствами, показателями конкордантности у однояйцевых близнецов (30-40%).
Учитывая такие невысокие показатели, как при СД 2-го типа (>80%), факторы окружающей среды определенно играют важную роль в развитии заболевания. Хотя при СД 1-го типа существует высокая вероятность наличия воздействия триггеров окружающей среды, даже у однояйцевых близнецов не наблюдают экспрессии идентичных рецепторов Т-клеток и генов Ig. Таким образом, не стоит ожидать стопроцентной конкордантности. У сиблингов, у которых человеческий лейкоцитарный АГн (HLA — human leukocyte antigen) идентичен HLA пробанда, риск развития СД к 20 летнему возрасту — 12-15%.
Хотя многие гены, связанные с СД 1-го типа, до сих пор не идентифицированы, известно уже 60 из них. Гены HLA, располагающиеся в коротком плече 6-й хромосомы, определяют генетическую восприимчивость к СД 1-го типа ~на 50%. У 90% детей с СД 1-го типа присутствуют два класса HLA II гаплотипа — DR4-DQ8 и DR3-DQ2. Риск СД наиболее высок (~5%) в случаях, когда генотип содержит оба гаплотипа. Такой генотип чаще встречается при раннем начале заболевания. Гаплотип DR15-DQ6, обладающий высокими защитными свойствами, напротив, обнаруживают лишь у 1% детей с СД 1-го типа. При этом в общей популяции такой гаплотип присутствует у 20%.
При СД 1-го типа с началом во взрослом возрасте частота гаплотипов HLA с высокой восприимчивостью к СД выше, чем в общей популяции, но ниже, чем при классическом СД с началом в юношеском возрасте. Вероятно, за генетическую восприимчивость к СД 1-го типа отвечают другие гены. К таким генам относятся ген, кодирующий инсулин (в 11-й хромосоме), и множество других локусов, ассоциирующихся с другими аутоиммунными заболеваниями. Это указывает на существование общих путей, определяющих предрасположенность к потере аутотолерантности. Еще один ген, IFIH1, локализующийся на 2-й хромосоме, кодирует белок, играющий роль в формировании врожденного иммунитета и в распознавании геномов РНК определенных вирусов.
Это свидетельствует о том, что высокие уровни IFIH1 могут провоцировать избыточные противовирусные иммунные ответы, предрасполагающие к развитию аутоиммунных реакций. В этом процессе играют роль и множество других генов, что подчеркивает полигенную природу заболевания.
Исторически сложилось так, что при поиске факторов окружающей среды, способствующих развитию СД 1-го типа, особое значение придавали вирусам, так как отмечали наличие связи с сезонными пандемиями инфекций и редко — с конкретным патогеном. Эпидемии эпидемического паротита, краснухи, инфекций, вызываемых вирусом Коксаки, сопровождались высокой выявляемостью СД 1-го типа.
Кроме того, регистрировались специфические и редкие случаи вирусиндуцированного СД. Считается, что вирус-опосредованное повреждение β-клеток не приводит к их массивной деструкции, а запускает аутоиммунную реакцию у генетически предрасположенных индивидуумов. Следовательно, вирусы могут содержать молекулы, сходные с белком β-клеток, и вирусная инфекция может свести аутотолерантность к нулю, запустив аутоиммунные реакции.
Давно признано, что у 80% пациентов с впервые выявленным СД-1 имеются АТл к различным белкам островковых клеток, в том числе к инсулину, декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD65 и GAD67), к АГн 512 белка секреторных гранул островковых клеток (IA-2). Указанные АТл-биомаркеры — важный инструмент изучения возможности раннего выявления, профилактики полной деструкции β-клеток у лиц с предрасположенностью к СД 1-го типа. Деструкция β-клеток в значительной степени опосредуется различными цитокинами или непосредственно активностью Т-лимфоцитов, приводящими к апоптозу/разрушению клеток, хотя имеются данные, указывающие на то, что в этом процессе могут играть роль АТл к островковым клеткам.
В доклинических и клинических исследованиях было установлено, что воспалительные инфильтраты из CD8+ и CD4+ Т-клеток (называемые инсулитами), мишенью которых является островковый аппарат ПЖЖ, связаны с началом СД. Со временем в островках полностью исчезают β-клетки и воспалительный инфильтрат. А-, δ-клетки и клетки, секретирующие панкреатический полипептид, остаются интактными. Этот факт демонстрирует, что аутоиммунная атака направлена именно на β-клетки ПЖЖ.
На критически важное значение Т-клеток указывают данные исследований, в которых изучали трансплантацию ПЖЖ у однояйцевых близнецов. Однояйцевым близнецам с СД, получившим трансплантаты почки, ПЖЖ от своих генетически идентичных сиблингов, не страдающих СД, не требовалось/требовалась небольшая терапевтическая иммуносупрессия. Но у этих пациентов в итоге снова развивался инсулит с последующим рецидивом СД. Данные, подтверждающие вовлечение Т-клеток в развитие аутоиммунных реакций при СД, получены также в клинических исследованиях с использованием иммуносупрессивных ЛП. Циклоспорины/АТл к компоненту рецептора Т-клеток (анти-CD3)/нарушающие презентацию АГн В-клеток (анти-CD20) замедляют прогрессирование недавно начавшегося СД, но этот эффект нестойкий, исчезающий при отмене иммуносупрессии.
в) Клинические проявления. Четко установлено, что для СД 1-го типа характерна большая продолжительность доклинической фазы. Этот феномен описан на рис. 2. На момент установления клинического диагноза 10-20% исходных β-клеток могут еще функционировать. В большинстве случаев явной гипергликемии (кетозу, при его наличии) может предшествовать несвязанное с СД заболевание/стресс, которые воздействуют на уже ограниченный резерв островковых клеток. Таким образом появляются клинические проявления, указывающие на диагноз. Сопровождающаяся симптомами гипергликемия, проявляющаяся полиурией, полидипсией, снижением МТ, утомляемостью, возникает внезапно у здоровых в остальных отношениях детей/молодых людей.
Рисунок 2. Краткий обзор последовательности явлений, приводящих к потере β-клеток и в итоге к клинической эволюции сахарного диабета 1-го типа
У меньшей части пациентов первым проявлением заболевания может быть диабетический кетоаидоз (ДКА), возникающий в случаях, когда ранее возникшие симптомы СД долго не распознаются. Хотя рост заболеваемости в зимние месяцы традиционно связывают с ОРВИ, сезонный характер может объясняться повышением активности контррегуляторных гормонов на фоне заболевания, что способствует развитию гипергликемии у лиц с уже нарушенной функцией β-клеток. Аналогично совпадение сроков дебюта СД 1-го типа с пубертатом связывают с инсулинорезистентностью, которая возникает на фоне повышенной секреции половых гормонов, гормона роста.
Диагноз СД устанавливают на основании симптомов/уровней глюкозы (см. табл. 2). В редких случаях определяют наличие АТл к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, но этиологию СД 1-го типа устанавливают на основании клинических симптомов. После начала инсулинотерапии, стабилизации уровней глюкозы плазмы в течение нескольких недель/месяцев может продолжаться период относительно легко контролируемой гипергликемии. Эта фаза «медового месяца» при СД 1-го типа возникает в результате ослабления стрессового воздействия (триггеров) на функцию β-клеток, которое в дальнейшем перестает уменьшаться. Наличие такой фазы объясняется разрушением значительной части, но не всех, β-клеток, сохраненной (хотя и сниженной) секрецией инсулина.
Впоследствии прогрессирующее снижение продукции инсулина через несколько лет, как правило, приводит к отсутствию определяемых уровней инсулина. Впрочем, у некоторых пациентов с давно возникшим СД 1-го типа, демонстрирующих более стабильный гликемический контроль, с помощью высокочувствительных методов исследования уровней С-пептида все же определяют низкие уровни продукции инсулина. У пациентов с СД 1-го типа, начавшимся во взрослом возрасте, клинические проявления могут возникать после периода более вялотекущего клинического течения (называемого латентным аутоиммунным СД взрослых, LADA). Вероятно, это связано с более медленным темпом снижения количества β-клеток.
Фактически у многих из этих пациентов может быть ошибочно диагностирован СД 2-го типа, до тех пор пока прогрессирующий дефицит инсулина не проявится постоянной потребностью во введении ЛП инсулина.
Видео этиология, патогенез сахарного диабета, гипергликемии, кетоацидоза
