Сахарный диабет (СД) — хроническое заболевание, характеризующееся нарушениями в процессах регуляции метаболизма, возможными сосудистыми, нейропатическими осложнениями. СД — группа различных расстройств, общим признаком которых является повышенный уровень глюкозы.
Однако результаты молекулярных и генетических исследований свидетельствуют о том, что эти заболевания имеют различную этиологию, требуют разных подходов к профилактике, диагностике, лечению. В зависимости от клинической ситуации СД может быть жизнеугрожающим состоянием, требующим экстренного лечения. СД может развиваться на фоне беременности.
При хроническом течении СД заболевание развивается постепенно с вторичными осложнениями, которые могут намного больше ослаблять здоровье пациента, чем сама по себе гипергликемия. Лечение СД — непростая задача, что связано с несколькими факторами: необходимостью активного участия пациентов в лечебном процессе, зависимостью проявлений заболевания от возраста пациента, нестабильной, постоянно меняющейся клинической картиной.
Поскольку метаболические нарушения имеют различный характер и непостоянны, требуется постоянно менять схему лечения в зависимости от стадии заболевания. Паттерны развития заболевания связаны с фенотипическими особенностями, зависят от множества факторов, в том числе от возраста, пола, расы, социальных условий и др.
В настоящее время установлено, что сосудистые, нейропатические осложнения СД связаны с недостаточной коррекцией метаболических нарушений, с гипергликемией. Также имеются данные о том, что генетические факторы могут как определять предрасположенность пациента к вредному воздействию гипергликемии, так и защищать от него. Для СД, независимо от конкретного подтипа, характерна некоторая степень недостатка инсулина.
Дефицит инсулина может быть абсолютным, как при СД-1, или относительным, возникающим на фоне резистентности к инсулину, как при СД-2. Дефицит инсулина — основной пусковой фактор нарушения углеводного обмена, гипергликемия играет главную роль в развитии осложнений. За последние 40 лет достигнут большой прогресс в понимании механизмов развития СД, в арсенале врачей появились новые методы диагностики и лечения.
а) Определение. Несмотря на гетерогенность фенотипических признаков, в целом СД можно разделить на две большие подгруппы — тип 1 (ранее называемый ювенильным/инсулинзависимым СД) и тип 2 (ранее называемый СД взрослых/инсулиннезависимым СД). Основные клинические признаки СД типа 1 и типа 2 представлены в табл. 1, подробно описаны в отдельных статьях на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Кроме указанных больших групп, СД может развиваться на фоне других заболеваний, при использовании определенных ЛП или в результате определенных генетических мутаций (редко), например СД взрослого типа у молодых (MODY).
б) Сахарный диабет на фоне других расстройств или синдромов. Может развиваться как компонент различных наследственных синдромов, в том числе синдрома Тернера, Кляйнфельтера, Прадера-Вилли, Дауна, Вольфрама. Для этих синдромов характерны разные генетические и метаболические дефекты, приводящие к нарушению функции β-клеток. Кроме того, свой вклад вносят ожирение и возникающая в результате инсулинорезистентность, также являющаяся компонентом некоторых синдромов.
Заболевания, поражающие экзокринную часть ПЖЖ, например панкреатит, рак ПЖЖ, гемохроматоз, муковисцидоз, могут сопровождаться нарушением эндокринной функции органа, приводя в результате к инсулинзависимому СД. Некоторые эндокринопатии, сопровождающиеся резистентностью к инсулину (акромегалия, синдром Кушинга, феохромоцитома), могут приводить к нарушению толерантности к глюкозе или к развитию манифестного СД у предрасположенных лиц. Вирусные инфекции, например врожденная краснуха, ЦМВ-инфекция, могут приводить к разрушению β-клеток, вызывая СД.
Гипергликемия может развиваться на фоне применения определенных ЛП, в том числе усугубляющих инсулинорезистентность (например, ГКС, никотиновая кислота, тиазидные диуретики), нарушающих функцию β-клеток (например, пентамидин, диазоксид, γ-интерферон).
в) Критерии диагностики сахарного диабета (СД). Диагноз СД* выставляют на основании критериев: концентрации глюкозы плазмы натощак, после стандартной нагрузки 75 г глюкозы внутрь (пероральный тест толерантности к глюкозе), показателя гликированного Hb (HbA1C) в процентах (табл. 2). При отклонении результата одного исследования от нормы необходимо провести подтверждающее исследование.
P.S. * Принципиальных расхождений с КР РФ нет. КР «Сахарный диабет 2-го типа у детей». Российская ассоциация эндокринологов, 2020.
Поскольку уровень глюкозы плазмы — постоянно изменяющаяся величина, диагностическое пороговое значение в каждом конкретном случае выбирают в некотором смысле произвольно. РФ. Диагностика нарушений углеводного обмена проводится на основании лабораторных определений уровня гликемии. В случае отсутствия симптомов острой метаболической декомпенсации диагноз должен быть поставлен на основании двух цифр, находящихся в диабетическом диапазоне, например дважды определенный HbA1c/однократное определение HbA1c и однократное определение уровня глюкозы крови*.
P.S. * КР «Сахарный диабет 2-го типа у взрослых». Российская ассоциация эндокринологов, 2019.
В настоящее время критерии основываются на уровнях глюкозы/HbA1c, выше которых значительно повышается риск связанных с СД микрососудистых осложнений (например, ретинопатии). При анемии или при определенных Hb-патиях уровень HbA1c может не отражать реальный уровень гликемии (см. далее раздел, посвященный гликированному Hb). В таких случаях уровень HbA1c не является диагностическим критерием, с целью постановки диагноза определяют уровень глюкозы. Для гестационного СД существуют отдельные критерии гликемии (см. раздел о гестационном сахарном диабете в пункте, посвященном клиническим проявлениям СД-2).
Определены состояния, сопровождающиеся нарушением регуляции обмена глюкозы, но не соответствующие критериям СД, — нарушение толерантности к углеводам, нарушение гликемии натощак (концентрация глюкозы натощак — 100-125 мг/дл (5,6-6,9 ммоль/л, в РФ: в цельной капиллярной крови 5,6-6,0 ммоль/л или в венозной плазме 6,1-6,9 ммоль/л), концентрация глюкозы через 2 ч после нагрузки — 140-199 мг/дл (7,8-11,0 ммоль/л, в РФ: <7,8 ммоль/л), уровень HbA1c — 5,7-6,4%. Критерии нарушения толерантности к глюкозе — концентрация глюкозы натощак в цельной капиллярной крови <6,1 ммоль/л или в венозной плазме <7,0 ммоль/л, концентрация глюкозы через 2 ч после нагрузки — 7,8-11,0 ммоль/л.
При таких нарушениях углеводного обмена имеется повышенный риск развития СД, хотя не у всех пациентов эти отклонения прогрессируют до СД — состояние может вернуться к норме. Нарушение толерантности к глюкозе сопровождается также повышенным риском атеросклеротической сердечно-сосудистой болезни, не зависящим от дальнейшего развития СД.
1. Гликированный гемоглобин. Определение HbA1c используют в клинической практике с 1980-х гг. для оценки качества гликемического контроля пациентов с СД, диагностики СД, преддиабетических состояний. HbA1c образуется путем неферментного гликирования молекул Hb. Показатель HbA1c в процентах отражает число молекул HbA, соединенных с глюкозой на протяжении жизненного цикла циркулирующих эритроцитов (120 дней). Следовательно, имеется прогнозируемая (но не линейная) зависимость между показателем HbA1c и средними уровнями глюкозы плазмы за предшествующие 3-4 мес, хотя более позднее воздействие глюкозы (за предшествующие 4 нед) вносит относительно больший вклад в формирование показателей гликирования.
Первоначально взаимосвязь между уровнями HbA1c и средними уровнями глюкозы определяли на основании данных исследования по контролю за диабетом и осложнениями (DCCT, diabetes control and complications trial), недавно эти сведения пересмотрели на основании данных исследований, в которых проводили непрерывный мониторинг уровней глюкозы амбулаторных пациентов с и без СД (табл. 3).
Хотя уровень HbA1c определяют с помощью разных лабораторных методик (например, аффинной хроматографии, иммуноанализа), большинство методик приведены к общему стандарту, позволяют попеременно пользоваться результатами, полученными из разных лабораторий. На результаты определения уровня HbA1c влияет множество факторов, в том числе состояния, снижающие продолжительность жизни эритроцитов (например, гемолитическая анемия)/факторы, влияющие на результаты конкретных видов исследований.
В таких ситуациях можно более достоверно оценить уровни глюкозы за последнее время, определяя концентрации фруктозамина (гликированного белка сыворотки)/гликированного альбумина. Оба эти показателя отражают уровни глюкозы за последние 2-3 нед. Но методы исследований не так хорошо стандартизированы, а взаимосвязь со средними уровнями гликемии установлена не так четко.
г) Патобиология сахарного диабета. На рис. 1 продемонстрировано влияние дефицита инсулина на энергетический гомеостаз в организме.
Рисунок 1. Влияние дефицита инсулина на энергетический метаболизм в организме. Недостаток инсулина приводит к мобилизации субстратов глюконеогенеза, кетогенеза из мышечной и жировой ткани, ускоренному синтезу глюкозы, кетонов в печени, нарушению процессов удаления эндогенных и экзогенных энергетических веществ инсулинзависимыми тканями. Все это вместе приводит к выраженной гипергликемии, гиперкетонемии, которые превышают возможности почечных механизмов удаления. СЖК — свободные жирные кислоты
Учитывая доминирующую роль инсулина в метаболизме углеводов, доступность и эффективность этого гормона играют важную роль при всех формах СД. Учитывая возможность действия множества других факторов, многие механизмы гомеостаза взаимозависимы, установить индивидуальный вклад каждого из факторов в развитие заболевания у каждого конкретного пациента практически невозможно.
В норме физиологические процессы с участием инсулина организованы в сложную динамическую систему, включающую энергообмен, действие нейротрансмиттеров, других гормонов. Препроинсулин синтезируется в рибосомах гранулярной эндоплазматической сети β-клеток панкреатических островков Лангерганса. Затем он превращается в проинсулин, который транспортируется в аппарат Гольджи.
Там он упаковывается в секреторные гранулы, в которых проинсулин расщепляется на эквимолярные количества инсулина и соединяющего пептида (С-пептида). При стимулировании секреции инсулина эквимолярные количества инсулина и С-пептида (а также небольшие количества проинсулина) высвобождаются в воротную вену печени. Значительная доля инсулина связана с печеночными рецепторами, метаболизируется при первом прохождении через печень, С-пептид меньше склонен к метаболизму в печени, лучше отражает уровень секреции инсулина. Количественное определение С-пептида имеет небольшое значение в клинической диагностике, лечении СД. Для ДД СД-1, СД-2, моногенных форм СД может быть проведено определение базального и стимулированного уровня С-пептида.
Основной регулятор секреции инсулина — глюкоза. Процесс секреции инсулина β-клетками схематически изображен на рис. 2. Глюкоза захватывается β-клетками посредством глюкозного транспортера GLUT2, а затем фосфорилируется до глюкозо-6-фосфата глюкокиназы, специфичной для островкового аппарата. Таким образом, глюкокиназу можно рассматривать как «сенсор глюкозы» β-клеток. Мутации в гене, кодирующем этот фермент, могут приводить к специфическому диабетическому синдрому (MODY2). Имеются данные о роли этих мутаций в развитии распространенных форм СД-2.
Рисунок 2. Влияние нутриентов на секрецию инсулина. Глюкоза захватывается β-клетками с помощью транспортера глюкозы GLUT2 и метаболизируется (сначала — путем фосфорилирования глюкокиназой) до глюкозо-6-фосфата, что приводит к повышению уровня аденозинтрифосфата внутри клеток, увеличению показателя соотношения аденозинтрифосфат/аденозиндифосфат в цитоплазме. Вследствие этого закрывается аденозинтрифосфат-зависимый калиевый канал, затем мембрана деполяризуется, и открываются потенциал-зависимые кальциевые каналы. На фоне входящего тока кальция инсулиновые секреторные гранулы мобилизуются, объединяются с клеточной мембраной. Инсулин высвобождается в экстрацеллюлярное пространство. Рецептор сульфонилмочевины 1 (SUR1) — компонент аденозинтрифосфат-зависимого калиевого канала. АДФ — аденозиндифосфат; АТФ — аденозинтрифосфат
Превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат приводит к последовательному повышению уровня внутриклеточного АТФ, закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов в мембране β-клеток, деполяризации мембраны и входящему току кальция, миграции инсулиновых секреторных гранул к клеточной мембране, их объединению с мембраной и высвобождению инсулина во внеклеточное пространство. АТФ-зависимые калиевые каналы состоят из рецептора сульфонилмочевины 1 (SUR1), внутренней субъединицы калиевого канала Kir6.2. Мутации в гене SURl/в гене Kir6.2 приводят к потере активности АТФ-зависимых калиевых каналов.
В результате клетка деполяризуется, приводя к хроническому высвобождению инсулина и синдрому персистирующей гиперинсулинемической гипогликемии новорожденных. Мутации в генах Kir6.2 и SUR1 выявляют также у пациентов с перманентным неонатальным СД. Секреция инсулина у таких пациентов может нормализовываться на фоне применения ЛП сульфонилмочевины.
Выраженность инсулинового секреторного ответа определяется уровнем глюкозы крови, частотой, способом употребления глюкозы. При пероральном поступлении глюкозы вырабатывается больше инсулина, чем при в/в-введении. Это связано с одновременным высвобождением кишечных инкретинов — глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP). Оба гормона способствуют секреции инсулина.
ЛП, имитирующие/усиливающие это действие инкретина, эффективно используются в лечении СД-2.
Быстрое повышение концентрации глюкозы (например, после в/в-введения) приводит к пикам секреции инсулина с достижением максимальных значений за несколько минут, быстрому снижению интенсивности секреции (к первой фазе секреции инсулина). При более постоянных повышениях концентрации глюкозы плазмы инсулин секретируется более плавно (вторая фаза секреции инсулина). Самым ранним патофизиологическим признаком нарушенной функции β-клеток может быть исчезновение первой фазы секреции инсулина, возникающее на несколько лет раньше, чем секреторные резервы инсулина снизятся настолько, что это приведет к явному нарушению толерантности к глюкозе или к манифестному СД.
1. Действие инсулина. Воздействие инсулина на главные органы-мишени (например, мышцы, жировую ткань, печень) основано на сложных, координированных эффектах на метаболизм углеводов, белков и жиров, осуществляемых посредством взаимодействия с рецептором инсулина. Основной путь, опосредующий стимулированный инсулином транспорт глюкозы, — передача сигнала через рецептор инсулина 1 и фосфатидилинозитол-3-киназу, в частности путем стимулирования транслокации транспортера глюкозы GLUT4 в клеточную мембрану. Этот путь отвечает за вазодилатационные эффекты инсулина (посредством увеличения экспрессии эндотелиальный синтазы оксида азота), вносящие вклад в процесс утилизации глюкозы, увеличивая доставку питательных веществ к тканям.
Дефекты в указанных внутриклеточных сигнальных путях инсулина — значимая причина нарушения действия инсулина/инсулинорезистентности.
В целом инсулин способствует захвату, запасанию нутриентов в сытом состоянии, их высвобождению из депо в организме — в голодном, как описано в табл. 4.
Увеличение уровня глюкозы после еды одновременно запускает секрецию инсулина, подавляет высвобождение глюкагона. В результате увеличивается соотношение «инсулин-глюкагон», приводя к повышению синтеза гликогена в печени, подавлению высвобождения глюкозы из печени (глюконеогенез). Инсулин стимулирует захват глюкозы в скелетных мышцах и жировой ткани, способствуя синтезу белков и триглицеридов.
В голодном состоянии снижение уровней глюкозы подавляет высвобождение инсулина, что приводит к повышению гликогенолиза и глюконеогенеза. В результате глюкоза поступает в кровоток. При абсолютном/относительном дефиците инсулина недостаточно высокие базальные уровни инсулина не ограничивают продукцию глюкозы в печени, приводя к гипергликемии натощак. Недостаточно высокий уровень инсулина в сытом состоянии препятствует захвату глюкозы в периферических тканях (прежде всего в скелетных мышцах), способствуя развитию постпрандиальной гипергликемии. Нарушенное подавление продукции глюкозы в печени вносит свой вклад в формирование постпрандиальной гипергликемии у пациентов с СД.
