Ключ к успешному лечению СД 1-го типа - достижение физиологического замещения недостаточности инсулина, то есть формирование нормальной, строго регулируемой взаимосвязи между уровнем глюкозы плазмы, секрецией инсулина. Хотя имеющиеся на данный момент технологии могут лишь имитировать нормальные физиологические процессы, достигнут значительный прогресс, позволяющий поддерживать относительную эугликемию у многих пациентов.
Успех в поддержании нормальных уровней глюкозы требует огромной заинтересованности пациента и медицинского специалиста.
а) Инсулинотерапия. Всем пациентам с СД 1-го типа для сохранения жизни необходима инсулинотерапия. Подход к замещению недостаточности инсулина при СД 1-го типа требует учета как базальной потребности в инсулине (количество инсулина, которое необходимо для поддержания гомеостаза в голодном состоянии), так и количества инсулина, необходимого для усваивания нутриентов, поступивших с пищей.
Имеются различные виды инсулина, различающиеся по характеру абсорбции после п/к-введения. Большинство использующихся в настоящее время ЛП - аналоги человеческого инсулина, модифицированного (путем изменения одной/нескольких аминокислот) с целью изменения фармакокинетики, ускорения/замедления всасывания (табл. 5).
Пациенты с СД 1-го типа получают как базальный инсулин длительного действия, так и короткодействующий прандиальный инсулин перед едой/во время еды. Инсулин вводят инъекционно несколько раз в день или непрерывно с помощью постоянной п/к-инфузии с применением инсулиновой помпы. В типичных случаях потребность пациента с СД 1-го типа в инсулине - 0,3-1,0 Ед/кг в сутки. При этом половина дозы - базальный инсулин, остальную часть делят на несколько болюсов, вводят перед приемом пищи.
Дозы прандиального инсулина определяют исходя из количества углеводов в пище, фактора чувствительности к инсулину, если до еды уровень глюкозы повышен. Например, общепринято вводить 1 Ед инсулина на 10-15 г углеводов, получаемых за один прием пищи, плюс доза на коррекцию гипергликемии, рассчитываемая с учетом фактора чувствительности к инсулину (при введении 1 Ед инсулина концентрация глюкозы плазмы снижается на 20-50 мг/дл (1,1-2,8 ммоль/л).
Потребность в инсулине зависит от множества факторов (например, возраст, МТ, чувствительность к инсулину) и значительно различается у разных пациентов, поэтому приведенные алгоритмы необходимо индивидуализировать. Имеется большое количество мобильных приложений, компьютерных программ, помогающих пациентам рассчитать дозу инсулина. Для успешного физиологического замещения недостаточности инсулина критически важно, чтобы пациент контролировал концентрацию глюкозы крови, как правило, несколько раз в день.
Помпу для постоянной п/к-инфузии инсулина, использующую короткодействующие аналоги инсулина, можно запрограммировать на введение базальной инфузии, препранди-ального болюса. Большинство инсулиновых помп содержат резервуар с инсулином, соединенный тонкой гибкой трубкой с очень маленьким катетером, который пациент самостоятельно вводит п/к.
Катетер меняют каждые 2-3 дня, чтобы избежать местного воспаления и фиброза, которые могут ухудшить всасывание инсулина. Базальную скорость подачи инсулина можно программировать таким образом, чтобы она менялась в течение дня. Это особенно полезно тем, что позволяет предотвратить гипергликемию на фоне «феномена утренней зари» (повышение уровней глюкозы крови в ранние утренние часы; считается, что этот феномен в значительной степени обусловлен повышенной секрецией гормона роста).
Большинство инсулиновых помп можно программировать таким образом, чтобы они рассчитывали дозы прандиального инсулина на основании показателей уровня глюкозы до еды и содержания углеводов в пище, которые вводит пациент. Однако при неполадках в работе помпы в течение нескольких часов может развиться метаболическая декомпенсация, поскольку отсутствует п/к-резерв инсулина длительного действия. Для успешного применения инсулиновой помпы необходим мотивированный, обученный пациент и поддержка команды специалистов по СД, включающая куратора со специализацией по СД. Лечение с помощью инсулиновой помпы можно успешно применять у детей и подростков.
При этом количество острых осложнений, в том числе острой гипогликемии и ДКА, ниже, чем при инъекционном введении инсулина. При правильном применении постоянная п/к-инфузия инсулина обеспечивает максимальную гибкость образа жизни и больше возможностей для достижения уровней глюкозы крови, близких к нормальным. Позднее появились гибридные замкнутые системы доставки инсулина. В таких системах имеется контрольный алгоритм, который автономно и постоянно повышает/снижает дозы п/к-вводимого базального инсулина на основании показателей уровня глюкозы, постоянно регистрируемых в режиме реального времени.
Такие системы позволят лучше контролировать уровень глюкозы, снизить частоту случаев развития гипогликемии по сравнению с традиционными инсулиновыми помпами.
Некоторые пациенты, испытывающие трудности с многократным введением инсулина или с использованием инсулиновых помп, могут получать инсулин в виде заранее смешанных двухфазных комбинаций, например в виде смеси из НПХ и инсулина регуляр, которая вводится 2 р/сут. Такой подход может подойти пациентам с недавно начавшимся СД 1-го типа, у которых еще сохраняется продукция эндогенного инсулина. Однако для большинства пациентов такой режим редко является оптимальным, так как он недостаточно гибок, часто сопровождается повышенным риском гипогликемии.
б) Изменение диеты и образа жизни. При СД 1-го типа при планировании режима питания особое внимание уделяют точной оценке содержания углеводов в каждом приеме пищи. Это позволяет правильно рассчитать дозу прандиального инсулина. Этого можно достичь путем поддержания постоянного содержания углеводов в каждом приеме пищи, использования относительно постоянных доз вводимого перед едой инсулина. Более гибкий подход заключается в обучении пациента подсчету углеводов. Этот метод позволяет определить дозу инсулина на определенное количество углеводов в приеме пищи. При любом подходе пациенту необходимо отслеживать содержание питательных веществ в пище.
Отказ от концентрированных сладостей, другой высокоуглеводной пищи, в том числе пищи с высоким гликемическим индексом, облегчает точное дозирование инсулина, позволяет свести к минимуму постпрандиальные колебания уровня глюкозы. В отличие от пациентов с СД 2-го типа, для пациентов с СД 1-го типа нехарактерны избыточная МТ/ожи-рение, им не нужно ограничивать количество потребляемых калорий. Они могут придерживаться различных режимов питания, а рекомендации по полезному для сердца и сосудов питанию (с низким содержанием насыщенных жиров и ХС) не отличаются от рекомендаций для общей популяции.
в) Самоконтроль уровня глюкозы. Для успешного управления СД-1 необходим постоянный самоконтроль концентрации глюкозы крови пациентом/лицом, ухаживающим за ним, несколько раз в день. Как правило, при амбулаторном лечении большинство портативных глюкометров с одноразовыми полосками просты в использовании, дают достаточно точные результаты. Частое проведение исследований (то есть перед каждым приемом пищи и перед сном) позволяет точно определить дозу прандиального инсулина, корректировать неожиданно возникающую гипергликемию, обнаружить/подтвердить наличие гипогликемии.
Большинство используемых в настоящее время приборов позволяют сохранить в памяти большое количество результатов, которые можно загрузить в компьютер. После этого результаты может проанализировать пациент/медицинские работники. Имеются п/к-системы мониторинга глюкозы, позволяющие непрерывно отслеживать уровень глюкозы в интерстициальной жидкости. Чаще такие системы используют в сочетании с инсулиновыми помпами. Эти системы позволяют определить паттерны колебаний концентрации глюкозы, а некоторые приборы можно запрограммировать на подачу сигнала, когда уровень глюкозы превышает установленный диапазон или меняется со скоростью, превышающей установленную.
Точность измерений при непрерывном мониторинге уровня глюкозы существенно повысилась. Такие системы можно использовать вместо традиционных методов самоконтроля гликемии с целью немедленного принятия решений или в системе закрытой петли вместе с инсулиновой помпой. Данные свидетельствуют о том, что применение систем непрерывного мониторинга уровня глюкозы позволяет лучше, чем при использовании традиционных методов самоконтроля, контролировать уровни глюкозы у многих пациентов, в том числе у тех, кто вводит инсулин в виде многократных инъекций.
Пациентов с СД 1-го типа обучают исследовать уровни кетонов мочи (при помощи тест-полосок с реагентом) в случае неожиданного, стойкого повышения концентрации глюкозы крови, особенно если это сопровождается симптомами ДКА. Небольшие/следовые количества кетонов в моче не являются поводом для беспокойства, но средние/большие концентрации могут указывать на начало ДКА. В такой ситуации пациенту необходимо немедленно обратиться за МП.
г) Трансплантация поджелудочной железы или островковых клеток. Конечной целью лечения СД 1-го типа может быть достижение успешной трансплантации инсулинпродуцирующих β-клеток. Трансплантацию ПЖЖ выполняют уже почти 30 лет. Показатели 5-летней выживаемости трансплантатов —70%. Но это очень тяжелая операция. К тому же, как и при трансплантации любого органа, требуется пожизненная иммуносупрессия. По этим причинам трансплантацию ПЖЖ резервируют для пациентов, уже перенесших трансплантацию почки или планирующим ее одновременно с трансплантацией ПЖЖ.
При отсутствии показаний для трансплантации почки вариант трансплантации только ПЖЖ можно рассматривать у пациентов с часто возникающими острыми и тяжелыми метаболическими осложнениями (особенно с тяжелой гипогликемией) или с тяжелыми выводящими из строя психосоциальными проблемами, связанными с инсулинотерапией. Трансплантаты островковых клеток обладают значительными потенциальными преимуществами по сравнению с трансплантатами целой железы. Но в настоящее время трансплантация островковых клеток - экспериментальная процедура. Она также требует иммуносупрессии, выполняется исключительно в рамках контролируемых исследований.
д) Профилактика сахарного диабета 1-го типа. Учитывая, что СД 1-го типа — иммуноопосредованное заболевание, давно предполагают, что вмешательство в иммунные механизмы может нарушить его естественное течение и, возможно, совсем предотвратить его развитие. Высокая наследуемость СД 1-го типа указывает на то, что лечение может быть направлено только на восприимчивых индивидуумов, а существование известных биомаркеров (АТл, отражающих активность заболевания, уровней инсулина/С-пептида, отражающих функцию островкового аппарата) придает убедительности экспериментальным методам иммунотерапии.
Но для большинства видов иммунологических вмешательств характерно отсутствие специфической направленности на иммуноопосредованный инсулит или риск эффекта вторичной иммуносупрессии у лиц, которые в остальном здоровы. Учитывая экспериментальный характер всех исследуемых методов терапии, здесь приводится лишь краткий обзор.
Теоретически профилактику СД 1-го типа можно проводить на трех уровнях: 1) у предрасположенных лиц до появления данных об иммунной атаке на островковые клетки (первичная профилактика); 2) у людей, не страдающих СД, с имеющимися данными об активации иммунного ответа (АТл, дефекты инсулина), с целью предотвращения прогрессирования до явного СД (вторичная профилактика); 3) у пациентов с недавно установленным диагнозом. В этом случае цель — замедление деструкции β-клеток (третичная профилактика).
Один из подходов профилактики СД — попытки избежать влияния предполагаемых факторов окружающей среды, запускающих аутоиммунные реакции (например, коровьего молока). Предпринимались попытки вводить в рацион нутриенты, снижающие аутоиммунные реакции со стороны островковых клеток (например, омега-3 жирные кислоты/витамин D). Несмотря на многообещающие результаты пилотного исследования, в ходе крупномасштабного исследования, в котором устраняли коровье молоко из рациона новорожденных, за 11 лет периода последующего наблюдения не наблюдали снижения количества случаев впервые выявленного СД.
Проведенные клинические исследования по изучению методов вторичной профилактики в виде применения пероральных, ингаляционных/инъекционных форм инсулина, никотинамида оказались разочаровывающими. Продолжаются исследования по изучению вторичной профилактики с применением теплизумаба (неактивирующее Fc-модифицированное анти-СЕ>32-моноклональное АТл), абатацепта (модулятор костимуляции). Опубликованы данные нескольких исследований по изучению третичной профилактики (то есть проводимой после установления диагноза СД).
Результаты неспецифических вмешательств в работу иммунной системы, например применение циклоспоринов, демонстрируют, что иммунотерапия может спасти β-клетки от продолжающейся деструкции, но такой вариант терапии неприемлем, так как функция β-клеток сохраняется временно и сопровождается повышенным риском нежелательных реакций (нефропатия). На данный момент применение АТл к CD3 представляется более многообещающим методом. Ведутся клинические исследования по его изучению.
е) Прогноз. За последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в улучшении прогноза для пациентов с СД 1-го типа. Это обусловлено введением более интенсивного контроля уровня глюкозы, эффективной специфической терапии сопутствующих состояний на ранних стадиях нефропатии, ретинопатии. Данные долгосрочного периода последующего наблюдения когорты пациентов, получавших интенсивное лечение в рамках исследования по контролю за СД и осложнениями (DCCT), показали, что через 30 лет от манифестации СД показатели серьезных осложнений диабета были значительно ниже, чем у пациентов из группы контроля.
Стали слепыми, нуждались в заместительной почечной терапии или перенесли ампутацию в связи с осложнениями СД <1% пациентов. В Швеции в 1998-2014 гг. существенно снизились показатели летальности и возникновения новых случаев сердечно-сосудистых осложнений у лиц с СД 1-го типа. В США при отсутствии заболевания почек ожидаемая продолжительность жизни пациентов с СД 1-го типа сравнима с ожидаемой продолжительностью жизни в общей популяции. Но показатели летальности у всех групп пациентов >35 лет с СД 1-го типа в ~2 раза выше показателей лиц, не страдающих СД, даже при уровне HbA1C <6,9%, становясь все более высокими при уровне HbA1C >7,9%.
Анализ национальных репрезентативных данных по госпитализации и данных реестров показал существенное снижение частоты возникновения новых случаев широкого спектра осложнений СД в 1985-2015 гг. у взрослого населения США, страдающего СД. Но несмотря на значительное снижение показателей частоты развития осложнений СД за последние 20 лет, бремя заболевания все еще остается высоким, так как продолжают возрастать показатели распространенности СД.
