P.S. Нет разногласий с клиническими рекомендациями (КР) «Рак шейки матки». Одобрено Научно-практическим Советом МЗ РФ, 2020.
Рак шейки матки — третьи по частоте встречаемости ЗНО женской репродуктивной системы, диагностируемые в США. В РФ рак шейки матки занимает 5-е место (5,2%) в структуре онкологической заболеваемости женщин.
Снижение заболеваемости раком шейки матки с 1950-х годов на >80% обусловлено онкоцитологическим скринингом шейки матки с помощью окраски по Папаниколау (Пап-тест/РАР-тест), в последнее время — скринингом на инфекцию ВПЧ. Эти демографические тенденции наблюдаются во всех развитых странах мира, однако рак шейки матки остается одной из основных причин смерти женщин от рака во всем мире, особенно в Центральной и Южной Америке, Африке, в силу отсутствия доступа к обследованию и возможностей лечения. В США ежегодно регистрируют ~13 тыс. новых случаев рака шейки матки, ~4 тыс. случаев смерти от рака данного типа.
а) Эпидемиология. ВПЧ играет центральную роль в развитии преинвазивных (предраковых) и инвазивных заболеваний, его выявляют у >99% больных раком шейки матки. Существует >200 штаммов ВПЧ, ~40 из которых инфицируют половые пути. ВПЧ низкого риска сопряжен с появлением остроконечных кондилом, тогда как ВПЧ высокого риска вызывает рак, поражающий аногенитальный тракт (рак шейки матки, влагалища, вульвы, анального канала, полового члена), также установлено, что он вызывает большинство видов рака полости рта, горла. Несмотря на то что существует ~10 типов ВПЧ высокого риска, два типа ВПЧ, 16 и 18, обусловливают 70% случаев рака шейки матки, типы 31, 33, 45, 52 и 58 — дополнительные 20%.
ВПЧ передается половым путем при генитально-генитальном/генитально-оральном контакте, его передача значительно снижается при использовании презервативов. Клетки шейки матки, на которые нацелены ВПЧ, находятся в зоне перехода плоского эпителия в цилиндрический, где плоскоклеточные клетки эктоцервикса встречаются с цилиндрическими клетками эндоцервикса. Положение данной зоны перехода меняется с возрастом, под влиянием гормональных, репродуктивных факторов. Восприимчивость данной зоны к канцерогенным эффектам ВПЧ выше у подростков, молодых женщин и снижается по мере гормонального созревания шейки матки. Канцерогенным эффектам ВПЧ необходимо ~10 лет, чтобы перерасти в ЗНО, что объясняет, почему средний возраст постановки диагноза «рак шейки матки» ниже, чем для большинства других типов рака женской репродуктивной системы (48 лет).
Большинство сексуально активных людей в определенный момент времени заражаются ВПЧ, обычно в самом начале половой жизни; однако в большинстве случаев инфекция ВПЧ носит временный характер, уменьшаясь с возрастом, что связано с иммунным ответом против вируса. Факторы риска развития рака шейки матки представлены в табл. 1. Большинство из них обусловлено повышенным риском заражения ВПЧ/повышенной вирулентностью инфекции ВПЧ.
б) Патофизиология. ВПЧ — небольшие вирусы с двухцепочечной ДНК без оболочки, защищенные капсидом, образованным белками L1, L2. Регуляция экспрессии вирусных генов — сложная, контролируется клеточными и вирусными факторами транскрипции. Инфекция ВПЧ возникает в клетках базального слоя многослойного плоского эпителия, приводя к клеточной пролиферации с патологическими проявлениями от доброкачественной гиперплазии до дисплазии и инвазивной карциномы. Белки Е6, Е7 типов ВПЧ высокого риска действуют в качестве вирусных онкопротеинов, подавляющих нормальную отрицательную регуляцию роста.
Е6 связывается с белком-супрессором опухоли р53, разрушая его, подавляет нормальный апоптоз, способствуя иммортализации клеток, инфицированных ВПЧ. Аналогичным образом Е7 связывается с белком-супрессором опухоли pRB, разрушая его, воздействуя на клеточные циклины, циклинзависимые киназы, которые имеют решающее значение в рамках регуляции клеточного цикла. Е6, Е7 обладают иммуносупрессивным действием, способствуя уклонению от иммунитета, индукции периферической толерантности цитотоксических Т-лимфоцитов.
ВПЧ поражает эпителиальные ткани кожи, слизистых оболочек с тропизмом к аногенитальному тракту. Большинство инфекций ВПЧ — временные, не сопровождающиеся какими-либо симптомами/клиническими последствиями, разрешаются в течение 1-2 лет. У ~10% инфицированных женщин ДНК ВПЧ продолжает вырабатывать вирусные белки, приводя к стойкой инфекции.
В некоторых случаях ДНК ВПЧ выключается, что приводит к задержке различной продолжительности, но позже может произойти реактивация вирусов. Сохранение ВПЧ в латентном состоянии требует поддержания вирусного генома в инфицированной клетке/в виде эписомы/посредством интеграции в ДНК клетки хозяина. Стойкая инфекция ВПЧ — необходимое условие для развития предраковых изменений шейки матки и, как следствие, рака шейки матки.
в) Клинические проявления. Рак шейки матки на ранней стадии, как правило, протекает бессимптомно, его обычно выявляют по результатам кольпоскопии с последующей биопсией, выполняемой при выявлении патологии по результатам визуализации. Рак шейки матки часто мигрирует путем местного распространения на тело матки, влагалище, мочевой пузырь, параметрий. При распространенных стадиях заболевания женщины могут испытывать боль при половом акте, наблюдать выделения/кровотечения из влагалища, ощущать боль в области таза/наблюдать нарушения работы кишечника, мочевого пузыря/сексуальной функции. При распространенных стадиях заболевания прямая визуализация шейки матки позволяет идентифицировать явный очаг, подлежащий биопсии. В этих случаях окраска по Папаниколау не подходит для диагностических целей, пациентку следует направить на биопсию.
г) Диагностика. При лечении рака шейки матки опираются преимущественно на стадию заболевания. Стадия рака шейки матки зависит от результатов тщательного клинического обследования гинекологом-онкологом. Выживаемость от рака шейки матки выше среди женщин, находящихся под наблюдением гинеколога-онколога, в связи с чем важно незамедлительно направить пациентку к соответствующим специалистам. Помимо гинекологического, влагалищного, ректального обследования, можно выполнить обследование под наркозом, цистоскопию, ректоскопию, лучевую диагностику (МРТ, КТ/ПЭТ).
д) Лечение. Помимо стадии, в рамках принятия решения относительно лечения необходимо принимать во внимание возраст пациентки, желание сохранения фертильности, наличие сопутствующих заболеваний, размер опухоли. Лечение заболевания небольшого объема, ограниченного шейкой матки, включает радикальную гистерэктомию, однако при заболевании низкой степени риска можно выполнить типичную гистерэктомию. У женщин, перенесших радикальную гистерэктомию, малоинвазивные подходы (например, лапароскопическая/роботи-зированная лапароскопия) не показаны в связи с тем, что результаты исследований указывают на худшую выживаемость без рецидива при применении данного подхода по сравнению с открытым хирургическим вмешательством.
В некоторых случаях выполнение конусовидной биопсии шейки матки (конизация - хирургическая процедура, направленная на удаление с шейки матки конусообразного участка ткани, включающее зону трансформации, часть эндоцервикального канала)/электрохирургическое удаление петлей (LEEP) может быть достаточным у женщин с микроскопическим заболеванием. В ограниченных случаях, когда пациентка желает сохранить фертильность, можно назначить радикальную трахелэктомию (удаление только шейки матки). В рамках текущих клинических исследований оценивают возможность использования конизации с лимфодиссекцией для сохранения фертильности. В методических рекомендациях указаны достаточно разнообразные подходы к лечению пациенток с заболеванием стадий IA с лимфоваскулярной инвазией, IB и IIА, к примеру посредством вариантов гистерэктомии/радикальной химиолучевой терапии.
Женщинам с патологическими данными по результатам гистерэктомии (лимфоваскулярной/глубокой стромальной инвазией шейки матки, размером опухоли больше ожидаемого, положительными хирургическими краями, инвазией параметрия/поражением ЛУ) возможно применение адъювантной послеоперационной лучевой терапии. Лечение пациенток с ЗНО IIВ-IVA стадий по FIGO проводят с помощью радикальной химиолучевой терапии (еженедельное введение радиочувствительного цисплатина в сочетании с лучевой терапией). Пациенткам с отдаленными метастазами на момент постановки диагноза показана системная двухкомпонентная ХТ с содержанием таксана платины. Имеются доказательства улучшения выживаемости на фоне применения бевацизумаба (АТл против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в комбинации с ХТ первой линии при лечении распространенной стадии рака шейки матки. Общие методические рекомендации по лечению рака шейки матки представлены в табл. 2.
Тщательно отобранные пациентки с центральным рецидивом рака шейки матки являются потенциальными кандидатами на экзентерацию органов малого таза. Данная процедура крайне болезненна, но она способствует излечению 25-50% пациенток. В противном случае рецидивирующий рак шейки матки, хоть он и поддается лечению, обычно вылечить не удается. Традиционным подходом к лечению является ХТ, однако для лечения симптомов можно назначать паллиативную локализованную лучевую терапию. Медиана общей выживаемости пациенток с заболеванием распространенной стадии не превышает 18 мес. Смерть обычно обусловлена местным рецидивом или дисфункцией органов (гидронефрозом, непроходимостью кишечника и образованием свищей). Рак шейки матки также может сопровождаться отдаленными метастазами в лимфатические узлы, брюшину, печень, легкие или кости.
Видео этиология, патогенез, диагностика ВПЧ инфекции
