Рак эндометрия — наиболее распространенный тип рака женской репродуктивной системы в США, возникает из внутренней эпителиальной оболочки матки. РФ. Занимает 2-е место в структуре онкологической заболеваемости у женщин 50-54 и 55-59 лет, 3-е место — у женщин 45-49, 60-64 и 65-69 лет и 4-е место среди пациенток 70-74 лет.
Заболеваемость раком эндометрия растет параллельно увеличению показателей ожирения: ежегодно в США регистрируют 63 тыс. новых случаев рака эндометрия и 11 тыс. смертей от данного типа рака. РФ. В 2018 г. зарегистрировано 26 948 случаев заболевания ЗНО тела матки и 6897 случаев смерти.
Рак эндометрия — 4-й по распространенности тип рака среди женщин после ЗНО МЖ, легкого, толстой кишки. Ожидается, что в будущем данный тип рака будут диагностировать почти у 3% женщин США. Средний возраст постановки диагноза рака эндометрия — 60 лет. Крайне редко встречается у женщин младше 45 лет. РФ. Наивысший показатель заболеваемости у женщин 65-69 лет. Рак эндометрия чаще встречается у женщин европеоидного происхождения, но более высокий уровень смертности у афроамериканок.
а) Эпидемиология. Основной фактор риска — воздействие эстрогена. Возрастающие тенденции в заболеваемости раком эндометрия могут быть обусловлены повышенным воздействием эндогенного эстрогена, назначением экзогенного эстрогена женщинам в перименопаузальном и постклиматическом периоде. Ожирение связано с увеличением циркулирующих эстрогенов из-за повышенной активности ароматазы в ПЖК, способствующей превращению андрогенов надпочечников в эстроген (табл. 5).
У женщины со сложной атипичной гиперплазией в анамнезе риск развития рака эндометрия в будущем почти в 30 раз выше, чем в общей популяции. По мере старения населения заболеваемость раком эндометрия увеличивается. Сочетание увеличения продолжительности жизни, снижения количества родов, рост заболеваемости СД, ожирением делает рак эндометрия все более серьезной проблемой во многих развивающихся странах, странах со средним уровнем дохода.
Большинство случаев рака эндометрия — спорадические, но небольшая доля (3-5%) связана с генетической предрасположенностью. У женщин с семейным анамнезом, отягощенным по раку эндометрия, риск развития данного заболевания ↑ в 1,5-2 раза (частично обусловлено наследственной предрасположенностью).
Синдром Линча (также обозначаемый термином «наследственный неполипозный рак толстой кишки») — наиболее распространенный наследуемый синдром, связанный с раком эндометрия, сопровождаемый мутациями зародышевой линии в одном из генов репарации неспаренных оснований ДНК (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2/EPCAM).
У женщин с синдромом Линча риск развития рака толстой кишки в течение жизни составляет 80%, а рака эндометрия — 60%. Выявление синдрома Линча у женщин с раком эндометрия может способствовать профилактике развития рака другого типа, предотвращению новых случаев рака у членов семьи посредством реализации стратегий по снижению риска и усиленного наблюдения. Синдром Коудена — редко встречаемое нарушение, обусловленное мутацией в гене-супрессоре опухоли PTEN.
У женщин с синдромом Коудена риск развития рака эндометрия в течение жизни — 13-20%, что в 5 раз выше по сравнению с населением в целом.
б) Патофизиология. Более 80% случаев рака эндометрия (рак эндометрия 1-го типа) обусловлены воздействием эстрогенов. Остальные 10-20% (рак эндометрия 2-го типа) не связаны с эстрогеном, но имеют общие факторы риска с раком эндометрия 1-го типа: малое количество беременностей в анамнезе, ранний возраст начала менархе, СД. Различие между раком эндометрия типа 1 и 2 обусловлено наличием различий в гистологическом типе и клинических исходах, при этом 2-й тип сопряжен с худшими прогнозами (табл. 6).
ЗНО 1-го типа проявляются заболеванием, ограниченным маткой, сопряжены с лучшим общим прогнозом, нежели рак эндометрия 2-го типа, часто сохраняют экспрессию гормональных рецепторов. На молекулярном уровне опухоли 1-го типа с большей вероятностью являются диплоидными, характеризуются потерей PTEN, сохранением р53 дикого типа, микросателлитной нестабильностью. Рак эндометрия 2-го типа — плохо дифференцируемый, характеризуется гистологией серозной/светлоклеточной карциномы/карциносаркомы, часто впервые проявляется на продвинутых стадиях и сопряжен с более высоким риском распространения.
На молекулярном уровне рак эндометрия 2-го типа обладает более высокой степенью злокачественности, чаще характеризуется анеуплоидией, наличием мутации/потери р53 и редко экспрессией рецепторов эстрогена и прогестерона.
В рамках проекта «Атлас ракового генома» (The Cancer Genome Atlas — TCGA) систематически проводят комплексную характеристику основных ЗНО человека на основе геномных, транскриптомных, протеомных данных. В рамках проекта выявили четыре подтипа рака эндометрия при эндометриоидном и серозном раке эндометрия: ультрамутация POLE, гипермутация микросателлитной нестабильности (MSI), низкая (ТР53 дикого типа) и высокая (мутированный ТР53) копийность генов.
На рис. ниже представлена предлагаемая схема разделения пациентов на эти подтипы на основании классификации в зависимости от молекулярных характеристик. Выявление того, что у 30% больных раком эндометрия наблюдается тип с микросателлитной нестабильностью (дефектная репарация неспаренных оснований ДНК)/с мутацией POLE, стало причиной сдвига парадигмы в терапии и, возможно, в прогнозе выживаемости, так как они являются маркерами эффективности иммунонаправленной терапии.
Предлагаемая потенциальная схема для молекулярной классификации рака эндометрия на основе результатов секвенирования, иммуногистохимического исследования для разделения пациенток на группы в зависимости от молекулярного подтипа заболевания, ранее определенного в рамках проекта «Атлас генома рака» (The Cancer Genome Atlas, TCGA). ИГХ — иммуногистохимическое исследование; MSI — микро-сателлитная нестабильность; POLE — полимераза эпсилон; TCGA — Атлас генома рака
Результаты деятельности в рамках проекта «Атлас ракового генома» указывают на то, что 25% эндометриоидных опухолей имеют общие характеристики с серозными опухолями, включая обширные изменения копийности, незначительные изменения метилирования ДНК, низкую экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона, частое наличие мутаций ТР53. Они могут носить более агрессивный характер, что может повлиять на рекомендации относительно послеоперационной адъювантной терапии.
в) Клинические проявления и диагностика. Первичное проявление рака эндометрия — вагинальное кровотечение в постклиматическом периоде. Сообщение пациентки о любом вагинальном кровотечении в постклиматическом периоде следует рассматривать в качестве подозрительного, что требует тщательной оценки для исключения рака эндометрия. Первоначальный подход в случае подозрительных кровотечений — гинекологическое обследование, УЗИ и биопсия эндометрия.
Практически во всех случаях рака эндометрия, подтвержденного результатами гистологического исследования, рекомендуется назначить гистерэктомию со стадированием по результатам анализа материала после хирургического вмешательства. У женщин молодого возраста с раком эндометрия низкой степени злокачественности, желающих сохранить фертильность/женщин, которые по медицинским показаниям не являются кандидатами на хирургическое вмешательство, можно рассмотреть возможность непрерывной терапии на основе прогестина с повторным забором образцов эндометрия каждые 3-6 мес.
Лучевая терапия — вариант терапии у женщин с абсолютными противопоказаниями к хирургическому вмешательству.
1. Особенности диагностики рака эндометрия. Недавно установлено, что 30-40% женщин больны раком эндометрия с признаками микросателлитной нестабильности. Это может быть результатом мутаций зародышевой линии в генах репарации неспаренных оснований ДНК при синдроме Линча, но чаще обусловлено наличием ненаследственных изменений: гиперметилирования промотора гена MLH1 /соматических мутаций в генах репарации неспаренных оснований ДНК, приводящих к потере экспрессии белка.
Белки, участвующие в репарации неспаренных пар оснований, исправляют ошибки, спонтанно возникающие во время репликации ДНК: ошибочное спаривание пары оснований/короткие вставки и делеции. Клетки с недостаточной репарацией неспаренных оснований накапливают ошибки, создавая новые микросателлитные фрагменты. Анализы на основе ПЦР позволяют выявить эти новые микросателлитные изменения, подтвердить наличие микросателлитной нестабильности.
Опухолевую ткань можно использовать для выявления пациентов с аномальной экспрессией репарации неспаренных оснований ДНК посредством иммуногистохимического анализа четырех белков репарации неспаренных нуклеотидов (пар оснований). Для проведения анализа на основе ПЦР в целях проверки наличия микросателлитной нестабильности необходимы опухолевая и нормальная ткани. Чаще выполняют иммуногистохимическое исследование в силу его более низкой стоимости. В некоторых случаях этиологию потери экспрессии белка репарации неспаренных пар оснований ДНК можно определить с помощью анализа метилирования в опухолевой ткани.
Обнаружение микросателлитной нестабильности/недостаточной репарации неспаренных оснований имеет клиническое терапевтическое значение. Клетки с дефектом репарации неспаренных оснований характеризуются большим количеством мутаций: в среднем 1700 по сравнению с 70 в обычной раковой клетке. Эти мутации приводят к образованию аномальных белков, которые распознаются иммунной системой в качестве чужеродных.
Результаты исследований указывают на то, что опухоли с нарушением репарации неспаренных оснований, независимо от места локализации, демонстрируют высокий ответ на иммунотерапию ингибитором PD-1 пембролизумабом, а у значительной части пациентов наблюдается продолжительная стабилизация заболевания.
Хотя в большинстве случаев нарушение репарации неспаренных оснований/микросателлитная нестабильность при раке эндометрия обусловлены соматическими изменениями, необходимо рассмотреть целесообразность назначения анализа зародышевой линии, чтобы исключить синдром Линча, который может быть причиной данных нарушений. Общество гинекологической онкологии (Society of Gynecologic Oncology) рекомендует всем женщинам с диагнозом «рак эндометрия» проходить систематический клинический скрининг на синдром Линча (анализ личного, семейного анамнеза) и/или молекулярный скрининг.
