а) Лечение. Лечение рака яичников начинают с хирургического вмешательства у пациенток, которым оно показано. Данную процедуру должен выполнять гинеколог-онколог с надлежащей квалификацией. Результаты многочисленных исследований указывают на улучшение исходов заболевания, когда гинеколог-онколог выполняет процедуру в больнице, специализирующейся на лечении рака яичников.
Хирургическое вмешательство также необходимо в целях постановки патологического диагноза и стадирования, является важным компонентом лечения даже диссеминированного заболевания.
В рамках первой линии хирургического вмешательства выполняют диагностическую лапаротомию, тотальную гистерэктомию, двустороннюю сальпингоофорэктомию, оментэктомию, аспирация асцита/смывов с брюшины, в определенных обстоятельствах - лимфодиссекцию. В ходе выполнения хирургического вмешательства следует также внимательно осмотреть диафрагму, верхнюю часть живота, выполнить биопсию.
Цель хирургического вмешательства в рамках первой линии терапии - резекция всех видимых изменений до микроскопических проявлений болезни, для чего может потребоваться перитонэктомия и/или резекция кишечника.
Результаты нескольких исследований указывают на то, что данный комплекс процедур способствует увеличению общей выживаемости по сравнению с резекцией меньшей степени.
При невозможности выполнения тотальной резекции пользу несет даже максимально возможная циторедукция, так как существует непосредственная взаимосвязь между объемом остаточной опухоли и продолжительностью выживаемости. После первичного хирургического вмешательства заболеванию пациенток присваивают одну из следующих категорий: «R0» (отсутствие видимых остаточных заболеваний) - при условии отсутствия остаточного видимого заболевания; «оптимально уменьшена» - когда объем остаточной опухоли после циторедукции не >1 см; «субоптимально уменьшена» - когда объем остаточной опухоли после циторедукции >1 см. В протоколе хирургического вмешательства необходимо четко указать статус и локализацию любой видимой остаточной опухоли.
Улучшение исходов при резекции диссеминированного заболевания в некоторой степени уникально в случае рака яичников, может отражать склонность к перитонеальному, нежели к лимфатическому и гематогенному, распространению опухоли.
В ситуациях, когда оптимальная циторедукция опухоли считается неосуществимой из-за ее объема, локализации/наличия у пациентки сопутствующих заболеваний, допускается назначение неоадъювантной ХТ с выполнением интервального хирургического вмешательства по удалению опухолевого образования после четырех и менее циклов. В нескольких клинических исследованиях, проводимых за пределами США, наблюдали аналогичные результаты среди пациенток, рандомизированных для получения первой линии терапии в виде хирургического вмешательства по сравнению с неоадъювантной ХТ.
Однако результаты нерандомизированных исследований, проведенных в США, свидетельствуют о пользе удаления опухоли в рамках первой линии терапии. Исходы заболевания среди пациенток в США, получавших неоадъювантную ХТ, статистически значимо хуже тех, которым в рамках первой линии терапии выполнили циторедукцию до степени RO/оптимально уменьшили опухолевое образование перед ХТ, но аналогичны исходам среди пациенток, у которых циторедукцию в рамках первой линии терапии удалось выполнить лишь в субоптимальном объеме. По этой причине женщинам с высокой вероятностью достижения оптимальной циторедукции при приемлемой заболеваемости в качестве первой линии терапии показана циторедукция, а не неоадъювантная ХТ.
Решение о возможности выполнения хирургического вмешательства, сроков его проведения должен принимать онколог-гинеколог.
По завершении первой линии хирургического вмешательства выполняют определение гистологического типа опухоли с последующим присвоением стадии на основании данных хирургического вмешательства и гистологического исследования. У >85% пациенток с заболеванием III и IV стадий наблюдается серозный подтип опухоли по данным гистологического исследования, тогда как у ~50% пациенток с заболеванием I и II стадий наблюдается наличие опухолей светлоклеточного и эндометриоидного подтипов.
У ~85% пациенток на момент постановки диагноза заболевание имеет продвинутую стадию, причем у 75-80% - III или IV стадию. В рамках определения наиболее оптимального лечения следует опираться на стадию заболевания, остаточную опухоль, гистологический тип, степень злокачественности (табл. 10). ХТ при назначении обычно основана на комбинации платины и так-сана, можно рассмотреть пегилированный липосомальный доксорубицин и карбоплатин.
В случае опухолей стадии IA/IB и 1-й степени злокачественности частота рецидивов заболевания <5%; таким образом, рекомендуется послеоперационное наблюдение без назначения адъювантной ХТ. Опухоли 2-й степени злокачественности редки, поэтому рекомендации по лечению опухолей отличного от серозного подтипа I стадии, 2-й степени злокачественности носят индивидуальный характер. Лечение опухолей I стадии, 3-й степени злокачественности, опухолей IC и II стадии необходимо осуществлять посредством 3-6 курсов платиносодержащей ХТ. В случае серозных опухолей рекомендовано шесть циклов ХТ, для эндометриоидных, светлоклеточных и муцинозных типов опухолей достаточно трех циклов ХТ.
Пациенткам с заболеванием III стадии R0 (стадия III без остаточной опухоли после хирургического вмешательства)/с «оптимальной циторедукцией» рекомендуется 6 циклов комбинированной в/в и внутрибрюшинной платиносодержащей XT, при заболевании III или IV стадии с «субоптимальной циторедукцией» - в/в платиносодержащая XT. Не проводилось каких-либо исследований назначения в/в внутрибрюшинной XT пациенткам с заболеванием II стадии, но в настоящее время заболевание у пациенток этой группы классифицируют в качестве «продвинутой стадии», поэтому указанные типы XT можно рассмотреть для лечения пациенток этой группы.
Выявлен ряд менее распространенных гистологических типов опухолей яичников, представленных в табл. 11. Пограничные опухоли, также известные как «опухоли с низким потенциалом злокачественности», выделяют в отдельную группу, которая характеризуется отсутствием инвазии (хотя опухоль может распространяться в БП), медленным ростом и общим вялотекущим характером.
Опухоли подобного типа возникают у женщин молодого возраста, при необходимости первая линия терапии - хирургическая резекция. Рак яичников низкой степени злокачественности характеризуется более низкой ростовой фракцией, но демонстрирует характеристики инвазии. Эти опухоли характеризуются более низким ответом на XT, могут быть более чувствительными к гормональной терапии. Муцинозный тип рака яичников - метастатическая опухоль (имитирующая рак яичников) из первичной опухоли ЖКТ, которая может быть скрытой. Муцинозный рак яичников менее чувствителен к стандартным схемам XT, в большинстве случаев необходимо назначение ЛС, используемых для лечения рака ЖКТ.
Карциносаркомы яичников (как и карциносаркомы эндометрия) - двухфазные новообразования со злокачественными характеристиками эпителиальных и мезенхимальных опухолей. Карциносаркомы показывают меньший ответ на стандартные методы терапии рака яичников, могут быть более восприимчивыми к терапии ЛП на основе ифосфамида.
Светлоклеточные карциномы часто ассоциированы с эндометриозом яичников, характеризуются наличием драйверных мутаций гена ARID1А. Они также менее восприимчивы к стандартным методам терапии рака яичников.
Частота рецидивов и показатели общей выживаемости зависят от стадии заболевания. Заболевание более продвинутой стадии на момент постановки диагноза сопряжено со значительно худшими показателями 5-летней выживаемости (табл. 12). Большинство пациенток с заболеванием I и II стадии удается вылечить посредством стандартной терапии, но больные с заболеванием продвинутых III и IV стадий на момент постановки диагноза составляют основную долю пациенток, у которых заболевание приводит к смерти. Большинство больных с заболеванием продвинутой стадии демонстрируют ответ на первую линию терапии и достигают клинической ремиссии, но у преобладающего большинства в конечном итоге происходит рецидив.
Это стало основанием для проведения ряда исследований, направленных на изучение пользы поддерживающей терапии после завершения первой линии XT с целью отсрочки/предотвращения рецидива, увеличения выживаемости.
Ранние исследования были направлены на изучение продолжения XT после шести циклов, XT высокими дозами с поддержкой стволовыми клетками, внутрибрюшинной ХТ, лучевой терапии всего живота среди других видов лечения. Последующие исследования были направлены на изучение паклитаксела, топотекана/пегилиро-ванного липосомального доксорубицина, самые последние исследования - на изучение целевых биологических ЛС (па-зопаниб, нинтеданиб и др.). В большинстве случаев указанные терапии способствовали увеличению продолжительности времени до рецидива, но не статистически значимому увеличению выживаемости.
Добавление бевацизумаба к первой линии ХТ на основе платины и продолжение его приема после ее завершения замедляет прогрессирование заболевания, особенно у пациенток из группы высокого риска, но не увеличивает общую выживаемость. В РФ рекомендовано добавление к ХТ бевацизумаба при наличии после циторедуктивной операции остаточных опухолевых узлов >1 см (или если циторедуктивная операция не выполнена и не планируется в ближайшем будущем)/при IV стадии.
Совсем недавно использование ингибитора поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) олапариба способствовало статистически значимому увеличению времени до прогрессирования при его назначении после первой линии XT у женщин с BRCA-ассоциированным раком яичников.
Несмотря на высокую частоту рецидивов, у больных раком яичников наблюдается ответ на лечение рецидива заболевания, и у них удается достигнуть дополнительных периодов ремиссии. Ряд химиотерапевтических ЛС используют для лечения рецидивирующего рака яичников. Рекомендации по последующему лечению зависят от ответа на первую линию терапии, наблюдаемых токсических эффектов (например, сохраняющейся невропатии), от времени, прошедшего с момента предыдущего лечения.
Если рецидив наблюдается более чем через 6-12 мес после завершения первой линии терапии на основе платины, считается, что заболевание у пациентки чувствительно к платине, и обычно назначают еще одну двухкомпонентную платиносодержащую XT.
Те, у кого промежуток после завершения первой линии терапии на основе платины до рецидива заболевания <6 мес, считаются резистентными к платине, и обычно им назначают монотерапию без ЛП платины. Добавление бевацизумаба к терапии чувствительных/резистентных к платине опухолей улучшает ответ на терапию и увеличивает промежуток времени до рецидива.
Одним из наиболее значительных достижений последних лет стало выявление эффективности ингибиторов PARP для лечения рака яичников. У ~15% женщин, больных раком яичников продвинутой стадии, наблюдается мутация зародышевой линии в гене BRCA1/BRCA2. Белки BRCA служат важными регуляторами контрольной точки клеточного цикла. Они участвуют в репарации ДНК посредством пути гомологичной рекомбинации, имеющей решающее значение в рамках репарации двуцепочечных разрывов ДНК.
При спорадическом раке яичников целостность этих/других генов в пути гомологичной рекомбинации иногда нарушается в результате сомагической мутации/подавления генов. Данные, полученные по результатам проекта «Атлас генома рака» и других исследований, подтвердили BRCA-подобный фенотип в ~50% всех случаев рака яичников. При этом продолжительность жизни женщин, больных раком яичников с мутацией BRCA1/2, дольше по сравнению с женщинами со спорадическим раком яичников, что, вероятно, обусловлено тем, что мутации BRCA1 и BRCA2 связаны с повышенной чувствительностью к ЛП платины и к другим химиотерапевтическим ЛС. Эти наблюдения стали поводом для разработки ингибиторов PARP, направленных на репарацию одноцепочечных разрывов ДНК.
Ингибиторы PARP в настоящее время одобрены для использования в рамках лечения BRCA-ассоциированного рецидивирующего рака яичников, для поддерживающей терапии после лечения рецидивирующего заболевания, чувствительного к ЛП платины. Благодаря результатам исследования, подтвердившим статистически значимую отсрочку рецидива, FDA одобрил олапариб для поддерживающей терапии после первой линии ХТ у пациенток с мутацией зародышевой ли-нии/соматической мутацией гена BRCA. Это подчеркивает важность раннего генетического тестирования женщин, больных раком яичников, так как его результаты играют важную роль в рамках лечения. В настоящее время ведутся исследования, направленные на изучение применения этих ЛС в комбинации с первой линией ХТ, для неоадъювантной терапии.
Меньшая доля пациенток с семейным раком яичников обусловлена синдромом Линча/характеризуется наличием микросателлитной нестабильности/соматической потери функции репарации неспаренных оснований ДНК. Как и в случае рака эндометрия, рак яичников с нарушением репарации неспаренных оснований показывает высокую частоту ответа на терапию ингибитором контрольных точек иммунного ответа пембролизумабом.
б) Скрининг и профилактика. Не рекомендуется проводить скрининг рака яичников у бессимптомных женщин. Учитывая низкую заболеваемость раком яичников (1-2% среди населения в целом), для эффективности скрининга необходимы крайне высокочувствительные и специфичные методы диагностики заболевания на ранних стадиях, когда оно потенциально излечимо хирургическим путем, без выполнения ненужных и потенциально приносящих вред вмешательств.
Наиболее часто используемые методы скрининга включают определение уровня СА-125 в сыворотке крови, отдельно/в сочетании с другими маркерами, трансвагинальное УЗИ, но отсутствуют какие-либо подтверждения эффективности данных методов для скрининга общей популяции, подтвержденные результатами исследований. Даже у женщин из группы высокого риска они демонстрируют ограниченную ценность в рамках скрининга. В двух крупных британских исследованиях, проведенных на основании Алгоритма оценки риска развития рака яичников (Ovarian Cancer Algorithm — ROCA), проанализирована проспективная оценка скрининга (УЗИ и определение уровня СА-125) у женщин >50 лет и пациенток высокой группы риска.
Результаты исследований показали отсутствие снижения смертности от рака яичников в данных популяциях. Аналогичные результаты продемонстрировало крупное популяционное рандомизированное исследование по скринингу рака предстательной железы, легкого, толстой кишки и яичников (The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial), спонсируемое Национальным институтом рака (National Cancer Institute), — выявлено отсутствие снижения смертности в результате скрининга рака яичников с помощью СА-125 и трансвагинального УЗИ у женщин 55-74 лет.
Существует несколько способов профилактики рака яичников. Прием оральных контрацептивов в течение >5 лет снижает заболеваемость раком яичников на 50%. У женщин из группы высокого риска, например носителей мутаций BRCA1/BRCA2, профилактическое удаление маточных труб и яичников показано с возраста 35 лет, когда женщина больше не планирует беременность. Данный подход наиболее эффективен для снижения риска развития рака яичников, но сопряжен с осложнениями в виде ранней менопаузы. Принимая во внимание недавно признанную роль маточной трубы в канцерогенезе яичников, представлены рекомендации относительно выполнения «оппортунистической сальпингэктомии» (удаления маточных труб в целях первичной профилактики ЗНО эпителия яичников).
В рамках этого подхода выполняют удаление маточных труб у женщин из группы среднего риска, перенесших хирургическое вмешательство на ОМТ по другим причинам. Данная процедура позволяет сохранить яичник без нарушения гормональной функции. Общие процедуры, в рамках которых потенциально можно выполнить оппортунистическую сальпингэктомию, включают гистерэктомию по причине доброкачественного образования как альтернативу перевязки маточных труб женщинам, не планирующим детей. Для определения эффективности оппортунистической сальпингэктомии в рамках профилактики рака яичников необходимо долгосрочное наблюдение в течение >10-20 лет.
