а) Определение. Рак предстательной железы (РПЖ) — наиболее распространенное некожное ЗНО у мужчин в США. Ежегодно диагностируют 160 тыс. новых случаев заболевания и регистрируют 27 тыс. случаев смертей от РПЖ. Заметное несоответствие между показателями заболеваемости и смертности отражает явную клиническую гетерогенность заболевания. Оно варьирует от вялотекущего, не представляющего опасность с клинической точки зрения заболевания до вирулентного фенотипа, который быстро приводит к смерти.
На рисунке в продольной проекции представлено опухолевидное образование - рак предстательной железы (РПЖ) на поздней стадии с экстракапсулярным распространением в прилежащие структуры таза: мочевой пузырь, стенку прямой кишки, лобковый симфиз.
б) Эпидемиология. Частота РПЖ, диагностированного клинически, отражает эффективность скрининга посредством анализа крови на ПСА. До появления анализа на ПСА ежегодно в США регистрировали 19 тыс. новых случаев РПЖ. Этот показатель составлял 84 тыс. к 1993 г. и достиг пика в 300 тыс. новых случаев в 1996 г. После первой волны обследований пациентов с помощью ПСА показатель снизился до стабильного уровня 180 тыс. случаев в год.
В 2012 г. Специальная комиссия США по профилактической службе (U.S. Preventive Services Taskforce, USPSTF) опубликовала рекомендацию не применять рутинный скрининг посредством определения уровня ПСА. Впоследствии наблюдалось существенное снижение выполнения скрининга в виде определения уровня ПСА с одновременным снижением выполнения количества биопсий предстательной железы и заболеваемости РПЖ.
Одновременно с этим также наблюдался сдвиг в сторону более высокой степени злокачественности и стадии заболевания на момент постановки диагноза. Факторы риска развития РПЖ [1] включают возраст, семейный анамнез, афроамериканское происхождение, курение, ожирение и факторы, обусловленные питанием. Более 50% индивидуального риска развития РПЖ может быть связано с генетическими факторами, при этом ни один генетический фактор не считается причиной >10% случаев.
Результаты эпидемиологических исследований указывают, что обусловленные питанием факторы (например, пониженное потребление жиров и повышенное содержание соевого белка) обладают защитным эффектом в отношении развития РПЖ. Заболеваемость РПЖ среди афроамериканцев почти в 2 раза выше, чем среди белых американцев. РПЖ диагностируют у афроамериканцев на более запущенной стадии. Также это заболевание сопряжено со значительно более низкими показателями выживаемости среди данной популяции.
Согласно результатам систематического обзора данных, опубликованных в период 2000-2017 гг., в большинстве исследований случай-контроль представлены доказательства того, что курение увеличивает риск развития РПЖ. Курение способствует дебюту заболевания на более запущенной стадии с неблагоприятными гистологическими характеристиками и более агрессивным характером. Этот поддающийся изменению фактор риска сохраняется в течение 10 лет после отказа от курения.
Несмотря на отсутствие убедительных и неоспоримых доказательств, регулярная ФН приносит пользу с точки зрения прогрессирования заболевания и исходов лечения. Вазэктомия в анамнезе, половая активность и доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДГПЖ) не увеличивают риск развития РПЖ.
В рамках исследования Global Surveillance of Trends in Cancer Survival (CONCORD-3), проводимого в 2000-2014 гг., изучали истории болезни отдельных пациентов из 332 регистров населения в 71 стране. Исследование показало, что 5-летняя безрецидивная выживаемость при РПЖ составляет 70-100%. В США и 22 других странах 5-летняя выживаемость составила 90%.
в) Патофизиология. РПЖ чаще встречается среди родственников мужчин с ранним возрастом дебюта РПЖ. Выявлено множество генетических аномалий, связанных с потерей и приобретением функции генов. Однако ни одна из них не встречается более чем у 10% пациентов с локализованным РПЖ. Мутации зародышевой линии в генах репарации ДНК (BRCA1, BRCA2, ATM и СНЕК2) наблюдаются у 12% мужчин с метастатическим РПЖ. Это значительно выше, чем 1,8% зарегистрированных случаев BRCA2-ассоциированного локализованного РПЖ.
На основании геномных изменений, происходящих на ранних и более поздних этапах естественного развития РПЖ, эти виды рака классифицировали в зависимости от молекулярного подтипа. РПЖ с течением времени накапливает дополнительные геномные изменения. Они специфичны для основного подтипа, который указывает на вероятность метастазирования РПЖ.
В ~1/2 случаев РПЖ наблюдаются реаранжировки генов, включая слияние промоторов или энхансеров андрогеночувствительных генов, таких как TMPRSS2 (трансмембранная протеаза, серин 2), с онкогенными факторами транскрипции ETS (Е-26), такими как ERG (ген, связанный с ETS). Слияния генов приводят к гиперэкспрессии этих онкогенных факторов транскрипции.
Тестостерон необходим для поддержания нормального здорового эпителия предстательной железы. Однако он также становится предпосылкой для развития РПЖ. РПЖ сопровождается экспрессией устойчивых уровней рецептора андрогенов (AR). Передача сигналов через AR приводит к росту, прогрессированию и инвазии РПЖ. Ингибирование передачи сигналов путем снижения уровня тестостерона после хирургического вмешательства или назначения ЛС приводит к апоптозу и регрессии рака РПЖ. Однако андрогенная депривационная (супрессивная) терапия (АДТ) теряет клиническую эффективность.
Амплификация AR — обычное явление у этих пациентов. Она делает рак чувствительным к незначительным уровням андрогена или к другим лигандам AR.
Андрогены, продуцируемые через дополнительные сигнальные пути надпочечниками, и активация ферментативных регуляторов путей синтеза андрогенов в клетках кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ) считаются дополнительными источниками лиганда. Идентификация вариантов сплайсинга AR, которые считаются конститутивно активными и независимыми от лиганда, делает это возможным механизмом развития резистентности к гормонам. Метастазы КРРПЖ часто характеризуются аберрацией AR генов ETS, ТР53 и PTEN (40-60% пациентов), а также аберрацией пути репарации ДНК (почти 20% пациентов).
Развитие устойчивости к сильному подавлению передачи сигналов андрогенов может быть вызвано возникновением агрессивного, летального КРРПЖ с нейроэндокринной дифференцировкой. Неизвестно, отражает ли этот процесс трансдифференциацию или клональный отбор.
г) Клинические проявления. У большинства пациентов ограниченное органом заболевание на ранней стадии протекает бессимптомно. Симптомы обструкции МВП (затрудненное начало мочеиспускания, прерывистая струя мочи, ослабление струи мочи) указывают на местнораспространенное заболевание с прорастанием в уретру или шейку мочевого пузыря. Однако эти симптомы могут также наблюдаться при ДГПЖ. Местнораспространенные опухоли могут вызывать гематурию и гемоспермию. РПЖ, который распространился на регионарные тазовые ЛУ, иногда вызывает отек нижних конечностей или дискомфорт в области таза и промежности.
Метастазирование чаще всего приходится на кости, где оно протекает бессимптомно или может вызывать сильную и непрекращающуюся боль.
Метастазирование в кости может привести к патологическим переломам или к сдавлению спинного мозга. Хотя висцеральные метастазы крайне редко наблюдаются при РПЖ, увеличивается частота метастазов в легкие, печень, плевральную и перитонеальную полость, а также в ЦНС. Метастазы проявляются при лечении.
(Левый) На поперечном ТРУЗ срезе в левой ПЗ визуализируется мелкий округлый гипоэхогенный очаг. При прицельной биопсии этого очага под сочетанным МР-УЗИ контролем верифицирована доброкачественная ткань. Имеются распространенные кальцинаты в ПфЗ.
(Правый) На поперечном ТРУЗ срезе у другого пациента в левой ПЗ визуализируется более крупное гипоэхогенное образование (выделено красным). При гистологическом исследовании после прицельной биопсии под сочетанным МР-УЗИ контролем верифицирована аденокарцинома 4+5 по Глисону
д) Диагностика. У >60% больных РПЖ не наблюдается каких-либо симптомов, и заболевание диагностируют при выявлении повышенного уровня ПСА по результатам скрининга. При выявлении пальпируемого узелка (следующее по частоте клиническое проявление) в ходе пальцевого ректального исследования (ПлРИ) необходимо назначить пациенту биопсию. Гораздо реже РПЖ диагностируют на распространенной стадии, когда он сопровождается симптомами обструкции МВП, дискомфортом в области таза или промежности, отеком нижних конечностей или симптоматическими поражениями костей.
Прогноз для больных РПЖ коррелирует с гистологической степенью злокачественности и распространенностью (стадией) заболевания. Более 95% случаев РПЖ — аденокарциномы, причем часто наблюдается многоочаговое заболевание. Несмотря на низкую распространенность, нейроэндокринный подтип выявляют все чаще из-за большей изученности данного типа, а также из-за проявления резистентности к АДТ. С гистологической точки зрения (по шкале Глисона) степень дифференцировки аденокарциномы варьирует в диапазоне 1-5 баллов. Причем оценку производят для всех образцов тканей с подсчетом суммы баллов в двух биоптатах с максимальной степенью злокачественности.
Все чаще используют классификацию по шкале Глисона, на основании которой выделяют 5 групп риска в зависимости от количества баллов по данной шкале [6]. В новой системе оценок устранили ряд ограничений первоначального стадирования по шкале Глисона, и теперь она обеспечивает более четкое различие между прогностическими группами.
В РФ рекомендовано определение индекса Prostate Health Index (PHI) пациентам с отрицательным («нормальным») ПлРИ (наличие тугоэластичной гомогенной ткани простаты при пальпации при отсутствии болевой реакции и очагов уплотнения и/или иных изменений консистенции) и значением ПСА 2-10 нг/мл при принятии решения о выполнении первичной и повторной биопсии предстательной железы. Всем пациентам с установленным диагнозом РПЖ показано определение активности ЩФ в крови в целях выявления косвенного признака метастатического поражения скелета
Всем пациентам с подозрением на РПЖ (наличие подозрительного образования в предстательной железе при ТПИ или повышенный уровень ПСА) рекомендовано выполнение трансректального УЗИ для выявления патологических участков в предстательной железе и повышения точности трансректальной биопсии предстательной железы. Пациентам с суммой баллов по шкале Глисона >7 рекомендовано выполнение мультипараметрической МРТ с использованием системы оценки Pi-RADS с целью диагностики РПЖ, в частности выявления опухоли передних отделов простаты, недоступных при выполнении стандартной биопсии.
Всем пациентам с установленным диагнозом РПЖ промежуточного или высокого риска прогрессирования (согласно классификации) для определения состояния внутритазовых ЛУ рекомендовано выполнение КТ или МРТ ОМТ. Для диагностики отдаленных метастазов используются следующие методы: сцинтиграфия скелета, УЗИ, КТ, МРТ ОБП, РОГК, КТ ГК*.
P.S. * КР «Рак предстательной железы». Одобрены Научно-практическим Советом МЗ РФ, 2021.
е) Скрининг. Однозначная ценность скрининга остается противоречивой. Скрининг на основе анализа ПСА явно приводит к увеличению числа случаев выявления РПЖ, способствуя постановке диагноза на более ранних стадиях заболевания. Однако по-прежнему существуют споры относительно его пользы в рамках снижения показателей смертности от РПЖ. Несмотря на снижение общей смертности от РПЖ в эпоху скрининга, отсутствуют прямые доказательства причинно-следственной связи между снижением данного показателя и скринингом.
В Соединенном Королевстве проведено кластерное рандомизированное исследование Testing for Prostate Cancer (CAP). Его результаты свидетельствуют, что среди соответствующих критериям пациентов, рандомизированных для получения скрининга с применением ПСА или в группу без скрининга, не наблюдали статистически значимых различий в смертности от РПЖ при среднем периоде последующего наблюдения в течение 10 лет. Однако ученые наблюдали увеличение частоты выявления случаев РПЖ низкого риска. Был сделан вывод, что полученные данные не позволяют с высокой однозначностью подтвердить ценность анализа ПСА в рамках популяционного скрининга на текущее время.
На основании систематически проанализированных данных USPSTF пришли к выводу, что скрининг на основе ПСА обладает небольшой потенциальной пользой в рамках снижения вероятности смерти от РПЖ у некоторых мужчин. Однако многие мужчины испытывают потенциальный вред от скрининга, включая ложноположительные результаты, требующие дополнительных исследований и возможной биопсии предстательной железы, гипердиагностику и избыточное лечение. А также возможно развитие осложнений лечения — недержания мочи и эректильной дисфункции.
Некоторые организации рекомендуют скрининг с помощью ПСА, USPSTF с 2012 г. не рекомендует рутинный скрининг. USPSTF рекомендует информировать мужчин в возрасте 55-69 лет о потенциальных преимуществах и вреде скрининга на основе ПСА и принимать решения на индивидуальной основе. Не проводилось отдельного исследования пользы скрининга мужчин из группы высокого риска развития РПЖ (отягощенный семейный анамнез и афроамериканцы). Пациентов из группы высокого риска, родители которых являются носителями мутаций зародышевой линии в пути репарации ДНК, следует направить к генетику для рассмотрения целесообразности выполнения генетического тестирования. В случае положительного результата возможно проведение последующего скрининга.
Хотя ПлРИ имеет низкую чувствительность и специфичность в рамках диагностики РПЖ, биопсия узла или области локализации уплотнения позволяет выявить рак в 50% случаев. Уровень ПСА демонстрирует более высокую чувствительность, но низкую специфичность, так как такие состояния, как ДГПЖ и воспаление предстательной железы, могут вызывать ложноположительное повышение уровня ПСА. При использовании порогового значения ПСА 4 нг/мл удается выявить 70-80% опухолей. Более высокой точности удается достичь при использовании возраст-специфичных пороговых значений ПСА. Аномальный уровень ПСА для мужчин 40-49 лет — >2,5, 50-59 лет — >3,5, 60-69 — >4,5, а 70-79 лет — >6,5.
Анализ фракции ПСА, которая циркулирует в несвязанном виде (доля свободного ПСА), позволяет дифференцировать РПЖ от доброкачественных процессов. У пациентов с уровнем ПСА в диапазоне 4-10 нг/мл доля свободного ПСА считается независимым предиктором РПЖ. Пороговое значение свободного ПСА <25% позволяет выявить 95% случаев рака. Это помогает избежать 20% ненужных биопсий. Для раннего выявления РПЖ при повышении уровня ПСА с долей свободного ПСА <25% и выявлении отклонений по результатам ПлРИ, или когда результаты PI-RADS указывают на высокую вероятность рака, следует назначить трансректальное УЗИ с биопсией.
Образцы берут из расширенного поля (предпочтительно до шести биопсий с каждой стороны). Образцы из семенных пузырьков получают у пациентов из группы высокого риска. Мультипараметрическая МРТ предстательной железы может оптимизировать биопсию, способствуя ее большей информативности, нежели под контролем УЗИ. Она обеспечит точность выявления локализованного РПЖ на уровне 94%.
ж) Стадирование. Клиническое стадирование выполняют на основе степени распространенности заболевания.
Стадия Т1 — непальпируемый РПЖ, обнаруживаемый только по результатам гистологического исследования, выполняемого случайно после трансуретральной резекции по поводу доброкачественной гиперплазии (Т1а и T1b), либо по результатам исследования биопсийного материала, полученного по причине выявления повышенного уровня ПСА (T1c).
Стадия Т2 — пальпируемая опухоль, ограниченная предстательной железой (Т2а при локализации в одной доле или Т2b — в двух долях).
Стадия Т3 — опухоль выходит за пределы капсулы предстательной железы (ТЗа — если она очаговая, или Т3b — если она прорастает в семенные пузырьки).
Т4 — опухоль, прорастающая в смежные структуры, такие как шейка мочевого пузыря, наружный мочевой сфинктер, прямая кишка, мышца, поднимающая задний проход, или боковая стенка таза.
Дистанционные метастазы наблюдаются преимущественно в костях, но иногда встречаются метастазы во внутренних органах. Сцинтиграфия костей скелета, КТ или МРТ БП и ОМТ обычно не позволяют выявить пациентов с локализованным заболеванием с уровнем ПСА <10 нг/мл. Чаще для выявления скрытых метастазов перед назначением радикальной местной терапии у пациентов с локализованным заболеванием высокого риска используют функциональную ПЭТ с 18F-натрия фторидом, 18F-флуцикловином, ПС-холином или простатоспецифическим мембранным АГн, но ни один из этих подходов еще не утвержден.
з) Профилактика. Результаты рандомизированных исследований указывают, что витамины С и селен неэффективны в рамках профилактики РПЖ. Дополнительный прием витамина Е увеличивает риск развития РПЖ на 17%. Использование ингибиторов 5-альфа-редуктазы (финастерида или дутастерида) однозначно снижает риск развития РПЖ. Однако этот подход не получил широкого распространения из-за сопутствующих побочных эффектов, главным образом из-за нарушения половой функции.
