1. Принципы терапии. Основные варианты лечения мужчин с локализованным РПЖ включают: 1) активное наблюдение; 2) позадилонную или промежностную радикальную простатэктомию с послеоперационной лучевой терапией краев предстательной железы и малого таза или без нее; 3) наружную дистанционную лучевую терапию; 4) брахитерапию (имплантацию постоянных или временных радиоактивных гранул) с наружной дистанционной лучевой терапией краев предстательной железы или без нее.
При выборе варианта лечения необходимо придерживаться индивидуального подхода с учетом сопутствующих заболеваний пациента, ожидаемой продолжительности жизни, вероятности излечения и личных предпочтений, основанных на понимании потенциальных побочных эффектов, связанных с каждым типом лечения. Рекомендуется придерживаться междисциплинарного подхода в рамках интеграции хирургического вмешательства, лучевой терапии и АДТ, особенно у пациентов из группы высокого риска.
АДТ демонстрирует высокую эффективность при назначении в комплексе с лучевой терапией или после простатэктомии. Однако назначение терапии данного типа перед хирургическим вмешательством не приносит никакой пользы.
Скрининг посредством ПСА способствует раннему обнаружению большого количества непальпируемых опухолей, которые не удается выявить посредством стандартных клинических методов стадирования. Все меньше выполняют клиническое стадирование, чаще оценивая заболевание по шкале Глисона или посредством оценки суммы баллов по шкале Глисона, значениям ПСА и другим предикторам исходов.
Другие клинические особенности, обладающие прогностическим значением, включают долю положительных биоптатов. Разработан и проверен ряд прогностических моделей с множеством переменных, которые использовали для создания простых номограмм или онлайн-калькулято-ров риска. Их можно использовать для консультирования пациентов. Разработано несколько геномных классификаторов, которые предоставляют дополнительную информацию к схемам клинической классификации в отношении риска рецидива, метастазирования или онкоспецифической выживаемости.
2. Рак предстательной железы от низкого до среднего риска. Активное наблюдение становится важным подходом к лечению мужчин с заболеванием низкого риска. Тщательное наблюдение за уровнем ПСА и мультифокальная биопсия позволяют выявить пациентов, которым никогда не понадобится местная терапия. Согласно результатам исследований, в больших группах активного наблюдения никогда не возникает необходимости назначать местную терапию 50-25% тщательно отобранным пациентам.
У пациентов с заболеванием промежуточного риска стандартным лечением считается радикальная лучевая терапия или хирургическое вмешательство. По результатам одного рандомизированного исследования пациентов <25 лет с клинической стадией РПЖ T1b, T1c или Т2, радикальная простатэктомия по сравнению с отсутствием терапии статистически значимо снизила относительный риск смерти от РПЖ и общую смертность на ~40% (абсолютное снижение риска - 11%) через 12 лет наблюдения.
Наибольшую эффективность наблюдали среди пациентов с заболеванием промежуточного риска. Однако также наблюдали статистически значимое снижение относительного риска среди пациентов с заболеванием на стадии прогрессирования и с метастазами. Неблагоприятные эффекты относительно качества жизни для обеих стратегий были различными: более частое нарушение половой функции и недержание мочи после радикальной простатэктомии против более частого нарушения проходимости МВП при активном наблюдении, но эти неблагоприятные эффекты были аналогичны по степени тяжести.
По результатам другого рандомизированного исследования ни радикальная простатэктомия, ни дистанционная лучевая терапия не продемонстрировали большую эффективность, чем активное наблюдение за пациентами с локализованным РПЖ, выявленным по результатам анализа ПСА. Процедуры рассматривали с точки зрения уровня смертности от РПЖ или общей смертности через 10 лет. Однако в рамках данного исследования у >75% пациентов было заболевание низкого риска (6 баллов по шкале Глисона).
Также >50% мужчин, которым было назначено активное наблюдение, впоследствии провели радикальную простатэктомию или лучевую терапию. В рамках третьего исследования за мужчинами с локализованным РПЖ наблюдали в течение 12 лет. Исследование показало, что радикальная простатэктомия не способствовала статистически значимому снижению смертности от всех причин или РПЖ по сравнению с группой наблюдения. Однако в исследование включили только 37% запланированного числа участников, а у 34% пациентов было заболевание высокого риска. В этом исследовании наибольшая польза от вмешательства наблюдалась для пациентов с уровнем ПСА >10 нг/мл и пациентов с опухолями промежуточного или высокого риска.
Хирургические вмешательства и прецизионная техника удаления опухоли снизили риск послеоперационного недержания мочи и эректильной дисфункции. Послеоперационное недержание мочи наблюдается у <10% пациентов. Вероятность развития послеоперационной эректильной дисфункции зависит от множества факторов, включая возраст пациента, ее наличие до хирургического вмешательства, распространенность рака, а также от того, была ли проведена нервосберегающая операция.
Эректильная дисфункция наблюдается у 10-50%. Роботизированная лапароскопическая простатэктомия приобрела популярность, но, несмотря на сокращение продолжительности пребывания в больнице, отсутствуют доказательства, что данный подход снижает частоту развития побочных эффектов со стороны МВП или половой функции. Более низкая частота развития послеоперационных осложнений компенсируется более высокой частотой неполного удаления опухоли, о чем свидетельствует выявление положительного хирургического края.
Во многих центрах вместо традиционной лучевой терапии с наружным дистанционным облучением отдают предпочтение гипофракционированной лучевой терапии с модуляцией интенсивности. В рамках этой терапии пациентам выполняют 19 процедур с дозой 3,4 Гр за фракцию вместо 39 процедур с дозой 2,0 Гр за фракцию. Результаты рандомизированных исследований указывают на аналогичные исходы и токсичность данных двух типов лучевой терапии. Еще один возможный вариант лучевой терапии - трехмерная конформная лучевая терапия. Использование АДТ перед или в комплексе с лучевой терапией с последующей адъювантной андрогенной депривацией улучшает исходы у пациентов с заболеванием среднего и высокого риска.
Пациентам с заболеванием промежуточного риска можно назначить лучевую терапию тазовых ЛУ и неоадъювантную/сопутствующую/адъювантную АДТ продолжительностью 4-6 мес.
Брахитерапия (имплантация на постоянной или временной основе радиоактивных гранул непосредственно в предстательную железу) - подходящий вариант лечения внутрикапсулярного заболевания с минимальным распространением РПЖ за пределы капсулы. В случае более обширного распространения данную процедуру следует сочетать с дистанционной лучевой терапией.
3. Заболевание высокого риска. Пациенты из группы неблагоприятного риска (8-10 баллов по шкале Глисона, ПСА >10, стадия Т3) относятся к группе высокого риска поражения ЛУ и микрометастазирования. Их лечение включает либо радикальную простатэктомию с последующей адъювантной лучевой терапией, если показано, либо лучевую терапию в сочетании с андрогенной депривацией.
У пациентов, которым в рамках первой линии терапии назначили хирургическое вмешательство и у которых по результатам простатэктомии выявлены врастание опухоли в капсулу, положительные хирургические края или инвазия семенного пузырька, немедленная (адъювантная) послеоперационная лучевая терапия улучшает выживаемость без биохимического прогрессирования и местный контроль. Немедленное назначение АДТ пациентам с микроскопическим поражением ЛУ продлевает выживаемость по сравнению с отсрочкой андрогенной депривации до выявления костных метастазов.
У пациентов из группы высокого риска, которым в рамках первой линии терапии назначена лучевая терапия, одновременное назначение андрогенной депривации демонстрирует большую эффективность по сравнению с только лучевой терапией. В 12 медцентрах третьей ступени в США и Норвегии провели ретроспективное мультицентровое исследование. Ученые наблюдали статистически значимо более низкую смертность от РПЖ и более длительное время до отдаленного метастазирования среди больных РПЖ с суммой баллов 9-10 по шкале Глисона, получивших дистанционную лучевую терапию в комбинации с брахитерапией плюс АДТ, чем среди получивших радикальную простатэктомию с дистанционной лучевой терапией и АДТ.
Результаты исследований указывают, что 4 мес андрогенной депривации в комбинации с лучевой терапией улучшают местный контроль и увеличивают выживаемость без прогрессирования у пациентов из группы промежуточного риска. Длительная андрогенная депривация (до 3 лет) продлевает местный контроль, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость у пациентов из группы высокого риска по сравнению с только лучевой терапией. Результаты рандомизированного исследования по сравнению АДТ продолжительностью 18 и 36 мес в комбинации с лучевой терапией у пациентов из группы высокого риска указывают, что 18 мес АДТ сопряжены с аналогичными результатами, что и 36 мес АДТ, но более короткий курс сопряжен с меньшей токсичностью.
При условии отсутствия медицинских противопоказаний пациентам с заболеванием высокого риска следует назначать лучевую терапию в комбинации с АДТ. По сравнению с одной только АДТ добавление лучевой терапии к АДТ повышает показатели общей выживаемости пациентов с местнораспространенным РПЖ через 7 лет с 66 до 74%.
б) Рецидив рака предстательной железы. После радикальной простатэктомии уровень ПСА должен быть неопределяемым. У 30-50% мужчин, получивших лучевую терапию или простатэктомию, наблюдаются признаки рецидива заболевания. Это проявляется в виде повышения уровня ПСА. Время удвоения ПСА позволяет прогнозировать выживаемость, причем короткое время удвоения ПСА (<3-6 мес) указывает на более высокую вероятность отдаленного метастазирования.
Место рецидива часто можно локализовать с помощью ПЭТ с флуцикловином. Использование второй линии или сальважной лучевой терапии демонстрирует эффективность при лечении рецидива заболевания. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы продемонстрировали пользу от добавления антиандрогенной терапии бикалутамидом продолжительностью 24 мес к сальважной лучевой терапии по сравнению с лучевой терапией плюс плацебо для снижения частоты метастазирования, улучшения канцерспецифической и общей выживаемости у мужчин с рецидивом РПЖ после простатэктомии.
Только АДТ обеспечивает достаточно хороший контроль уровня ПСА, но неизвестно, способствует ли данная терапия продлению жизни пациентов с рецидивирующим заболеванием, проявляющимся только увеличением ПСА. Интермиттирующая АДТ (12 мес терапии с последующим перерывом и повторным возобновлением АДТ) - вариант в рамках лечения пациентов с неметастатическим заболеванием. Согласно результатам рандомизированного исследования фазы III с участием пациентов с рецидивом заболевания после первой линии лучевой терапии, интермиттирующая АДТ увеличивает время до развития КРРПЖ.
в) Рак предстательной железы распространенной стадии. У пациентов с впервые диагностированным метастатическим РПЖ основу терапии составляет АДТ. Она способствует снижению степени тяжести симптомов и регрессированию опухоли у ~80-90% пациентов. АДТ также можно выполнить посредством орхиэктомии или медикаментозной кастрации с помощью назначения агониста рилизинг-гормона ЛГ (ЛГРГ) (лейпролида ацетат, гозерелина ацетат). Лучевая терапия предстательной железы не улучшает выживаемость мужчин с метастатическим заболеванием. Однако результаты исследований показывают, что преимущество относительно выживаемости наблюдается в подгруппе мужчин с низкой степенью метастазирования.
Некоторые агонисты ЛГРГ вызывают временное ухудшение признаков и симптомов в течение первой недели терапии в результате всплеска ЛГ и тестостерона, который достигает пика в течение 72 ч. Для предотвращения обострения опухоли начиная с первой инъекции ЛГРГ следует вводить антиандрогены (флутамид, бикалутамид или нилутамид). Для медикаментозной кастрации необходимо 4 нед. Продолжительность гормональной чувствительности составляет 5-10 лет для локализованного РПЖ (или РПЖ с поражением ЛУ), а у пациентов с явным метастатическим заболеванием — 36 мес.
У пациентов с заболеванием более высокого риска добавление доцетаксела (75 мг/м2 каждые 3 нед, 6 циклов) продлевает выживаемость на ~40% по сравнению с одной АДТ. Аналогичное преимущество наблюдается при добавлении абиратерона ацетата», ингибитора синтеза андрогенов.
г) Кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Первое проявление резистентности к андрогенной депривации - увеличение уровня ПСА на фоне кастрационного уровня тестостерона. Это патологическое состояние обозначают термином КРРПЖ. У ~15% пациентов прекращение антиандрогенной терапии (флутамид, бикалутамид, нилутамид) при продолжении лечения агонистами ЛГРГ способствует снижению уровня ПСА. Это может снизить степень тяжести симптомов, эффект сохраняется в течение >4 мес. Если отмена антиандрогенов не дает результатов, целесообразно назначение второй линии гормональной терапии на основе кетоконазола или эстрогенов.
Сипулейцел-Т -продукт аутологичных дендритных клеток, который способствует увеличению продолжительности жизни и подходит для лечения пациентов с КРРПЖ, у которых отсутствуют обусловленная раком боль и метастазы во внутренние органы, не наблюдается быстрого прогрессирования заболевания и отсутствует необходимость назначения системных ГКС.
Увеличение уровня AR - обычное явление при КРРПЖ. Поэтому новые ЛС, которые ингибируют передачу сигналов андрогенов, продемонстрировали резкое увеличение показателей ответа выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости. ЛС, которые уменьшают лиганд рецептора (например, ингибитор биосинтеза андрогена абиратерона ацетат), а также те, которые нацелены против самого рецептора (например, энзалутамид, прямой антагонист AR) в этом сигнальном пути, увеличивают выживаемость пациентов с метастатическим КРРПЖ, увеличивают время до прогрессирования заболевания и усугубления степени тяжести симптомов, а также до осложнений со стороны скелета.
Среди пациентов с неметастатическим КРРПЖ, получавших апалутамид (конкурентный ингибитор рецептора андрогенов), наблюдали статистически значимые более длительные показатели выживаемости без метастазирования и времени до увеличения степени тяжести симптомов в сравнении с теми, кто получал плацебо [АЗО]. Несмотря на отсутствие непосредственного сравнения в рамках клинических исследований, абиратерон и энзалутамид обладают аналогичной эффективностью. Ведутся исследования оптимального последовательного назначения или комбинирования этих ЛС. После этого схемы XT, такие как [доцетаксел + ГКС] или [митоксантрон + ГКС], будут эффективны. Результаты рандомизированных исследований фазы III продемонстрировали преимущество доцетаксела перед митоксантроном.
Схема [доцетаксел + преднизон] считается стандартным терапевтическим подходом в рамках лечения пациентов с метастатическим КРРПЖ. После терапии доцетакселом пациентам, которые остаются кандидатами на дальнейшую XT, можно назначить кабазитаксел. Кабазитаксел продемонстрировал увеличение продолжительности жизни в этой группе пациентов.
Радий 223 - альфа-излучающее ЛС. Он локализуется в костных очагах метастатического РПЖ и, согласно результатам исследований, демонстрирует преимущество в рамках улучшения показателей выживаемости у пациентов с заболеванием, которое больше метастазирует в кости, а не во внутренние органы. Ведутся исследования оптимальной последовательности и комбинирования этого ЛС с другими ЛП.
Также ведутся исследования лечения РПЖ на основе молекулярной стратификации пациентов. У ~20% пациентов с КРРПЖ наблюдаются мутации в сигнальных путях репарации ДНК. Эти пациенты демонстрируют хороший ответ на ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы, но их влияние на показатели выживаемости еще не изучено. Развитие резистентности к сильному подавлению передачи сигналов андрогенов может быть связано с возникновением агрессивных, летальных КРРПЖ с небольшой клеточной/нейроэндокринной дифференцировкой. Представлены доказательства, что карбоплатин проявляет эффективность в этих условиях. Ведутся исследования ряда ЛП для лечения этих пациентов.
Подход к лечению больных РПЖ представлен в табл. 1.
д) Поддерживающая терапия. Наиболее частые побочные эффекты андрогенной депривации - потеря либидо, эректильгая дисфункция, «приливы» жара, увеличение МТ, повышенная утомляемость, анемия и остеопороз. Рекомендуется дополнительно назначать пациентам витамин D и кальций. Бисфосфонаты и деносумаб уменьшают потерю минеральной плотности костей. «Приливы» жара с определенным успехом можно лечить с помощью венлафаксина. Рекомендуется проконсультировать пациента относительно питания и ФН, а также контролировать уровень глюкозы и холестерина. Золедроновая кислота или деносумаб показаны пациентам с КРРПЖ с метастазами в кости.
Оба этих ЛП способствуют снижению частоты развития осложнений со стороны костей скелета. Результаты рандомизированного исследования III фазы по сравнению деносумаба с золедроновой кислотой продемонстрировали превосходство деносумаба.
Многие пациенты, больные РПЖ распространенной стадии, страдают от боли в костях или от функциональных нарушений, которые отрицательно сказываются на качестве жизни. Поэтому надлежащая паллиативная помощь - неотъемлемый компонент терапии. Помимо традиционных анальгетиков ГКС служат в качестве противовоспалительных средств и снижают интенсивность боли в костях. Пациентам с обширными метастазами в кости и болью, которую трудно контролировать с помощью анальгетиков или местной лучевой терапии, можно назначить в/в-введение самария-153 или радия-223. Эти ЛП избирательно концентрируются в метастазах в кости и могут демонстрировать эффективность в рамках снижения интенсивности боли.
е) Прогноз. Десятилетняя выживаемость без прогрессирования на основании уровня ПСА составляет 70-80% для пациентов с хорошо дифференцированными опухолями (вне зависимости от того, осуществлялось ли лечение посредством лучевой терапии или хирургического вмешательства); 50-70% для пациентов с опухолями промежуточного риска; 30% для пациентов с опухолями высокого риска. Для пациентов с увеличивающимся уровнем ПСА после радикальной простатэктомии важными прогностическими переменными считаются время до биохимического рецидива (обнаруживаемого уровня ПСА), балл по шкале Глисона во время простатэктомии и время удвоения уровня ПСА.
Вероятность метастазирования в кости через 7 лет колеблется от 20% для пациентов с хорошим прогнозом до 80% для пациентов с плохим прогнозом. Пациентам необходимо обеспечить периодическое наблюдение и оказание надлежащей комплексной МП.
У больных с микроскопическим поражением ЛУ 10-летняя выживаемость приближается к 80% при назначении андрогенной депривации. Медиана выживаемости мужчин, получавших андрогенную депривацию по поводу установленного метастатического заболевания, колеблется в диапазоне 2-6 лет. Медиана выживаемости мужчин с метастатическим КРРПЖ превышает 3 года. Медиана выживаемости больных РПЖ с мелкоклеточной/нейроэндокринной дифференцировкой или другими неблагоприятными характеристиками, такими как метастазы в печень, обычно не превышает 2 лет.
ж) Будущие направления. Молекулярные маркеры позволяют выявить пациентов с риском прогрессирования заболевания и выступают в качестве терапевтических мишеней. Геномная характеристика подтипов РПЖ позволит разработать терапию с учетом риска. Углубленное понимание биологии AR позволит разработать специфические гормональные методы лечения и более рационально использовать существующие ЛС.
