а) Определение. Термином «рак поджелудочной железы (ПЖЖ)» обычно обозначают протоковую аденокарциному ПЖЖ, так как >90% опухолей ПЖЖ исходят из протокового эпителия. Другие наиболее распространенные виды опухолей ПЖЖ включают эндокринные ЗНО, карциноидные опухоли, лимфомы и ряд редких сарком.
б) Эпидемиология. Протоковая аденокарцинома характеризуется одним из самых высоких соотношений заболеваемости и смертности среди всех заболеваний. Несмотря на то что она является десятой по счету среди основных типов онкологических образований в США, она занимает четвертое место среди причин смерти от рака, так как в преобладающем большинстве случаев пациентов вылечить не удается.
Ежегодно в США от аденокарциномы ПЖЖ или сопряженных с ней осложнений умирает около 40 тыс. человек. Наблюдается постепенное увеличение заболеваемости раком ПЖЖ в зависимости от меняющейся демографии населения США. Риск развития аденокарциномы ПЖЖ увеличивается с возрастом, медиана возраста начала заболевания составляет 71 год с одинаковой распространенностью среди мужчин и женщин. Средний риск развития аденокарциномы ПЖЖ в течение жизни составляет 1:78 человек (как для мужчин, так и для женщин).
Во всем мире 70% всех случаев рака ПЖЖ приходится на людей, живущих в странах с развитой экономикой, при этом ежегодно во всем мире умирает >270 тыс. человек. Некоторые аденокарциномы ПЖЖ возникают на фоне других видов рака или заболеваний, однако большинство из них не сопровождается каким-либо определенным синдромом. В большинстве случаев аденокарциномы ПЖЖ носят спорадический характер, то есть возникают без наличия данного заболевания в анамнезе родственников первой степени родства.
Однако у больных раком ПЖЖ без отягощенного семейного анамнеза по раку обычно наблюдается наличие мутации зародышевой линии в генах предрасположенности к раку ПЖЖ. Курение, а также пассивное воздействие табачного дыма из окружающей среды в значительной степени способствуют развитию аденокарциномы ПЖЖ и укорачивают продолжительность жизни. Профессиональные вредные факторы, связанные с повышенным риском развития аденокарциномы ПЖЖ, включают воздействие хлоруглеводородных растворителей и тяжелых металлов.
Примерно 10% случаев аденокарцином ПЖЖ возникают в семьях с семейным анамнезом, отягощенным по аденокарциноме ПЖЖ: у таких людей риск развития аденокарциномы ПЖЖ в 7 раз выше по сравнению с общей популяцией. В семьях с отягощенным семейным анамнезом по раку ПЖЖ также часто диагностируют предраковые кистозные поражения ПЖЖ. Помимо недавно открытого гена PALB2 в 3% таких семей, также были обнаружены мутации в генах ATM или BRCA2, важных партнерах в сигнальном пути репарации повреждений ДНК, а также в р16.
Хроническое воспаление ПЖЖ, обусловленное злоупотреблением алкоголем или генетическими нарушениями, значительно увеличивает риск развития аденокарциномы ПЖЖ. Несмотря на то что на протяжении десятилетий было известно о наличии связи между хроническим панкреатитом и развитием аденокарциномы ПЖЖ, только по результатам недавних исследований удалось выяснить, каким образом провоспалительные цитокины способствуют прогрессированию предракового поражения до опухоли развитой стадии. Помимо хронического панкреатита, результаты исследований также подчеркивают роль СД и ожирения в развитии аденокарциномы ПЖЖ.
Наличие СД-1 и 2 в течение продолжительного времени увеличивает риск развития аденокарциномы ПЖЖ, однако причинно-следственная связь между раком ПЖЖ и СД плохо изучена. Последние эпидемиологические исследования были направлены на изучение развития аденокарциномы ПЖЖ у больных СД типа 3с (СД, связанный с заболеванием ПЖЖ, или панкреатогенный СД), основным подтипом СД, характеризующимся тяжелым дефицитом всех глюкорегуляторных гормонов. По всей вероятности, пациенты с СД типа Зс находятся в группе самого высокого риска развития аденокарциномы ПЖЖ, особенно на фоне сопутствующего хронического панкреатита.
СД типа 3с у 30% больных является следствием аденокарциномы ПЖЖ. Увеличение ожирения среди населения США и сопутствующее увеличение числа случаев ассоциированного с ним СД тесно связаны с повышенным риском развития аденокарциномы ПЖЖ на протяжении всей жизни.
в) Патофизиология. Понимание молекулярных характеристик рака экзокринной части ПЖЖ имеет решающее значение для разработки таргетных методов лечения. Рак ПЖЖ возникает в результате наследственных (зачаточных) и приобретенных (соматических) мутаций в генах, вызывающих рак. Представлены доказательства того, что несколько онкогенов и генов-супрессоров опухолей обусловливают развитие рака ПЖЖ, способствуя росту как самой опухоли, так и окружающей микросреды. Онкогены, обычно неактивные в нормальных клетках, вызывают неконтролируемую пролиферацию клеток за счет ингибирования апоптоза и активации клеточного цикла, когда мутации делают их конститутивно активными.
Онкоген KRAS, локализованный на хромосоме 12, является наиболее часто мутирующим онкогеном при раке ПЖЖ (>90% опухолей). Он кодирует мембраносвязанный белок, который обладает активностью ГТФазы и участвует в передаче сигнала. При активации мутацией (как правило, точечной мутацией в кодоне 12) функции KRAS не зависят от контроля фактора роста, что приводит к хронической активации его нижестоящих сигнальных партнеров (PI3K, МАРК и RAF), вызывая ингибирование апоптоза, активацию клеточного цикла, миграцию, ангиогенез, ремоделирование цитоскелета и неконтролируемую пролиферацию.
Изменение онкогенной дозы KRAS играет важную роль в онкогенезе, прогрессировании и метастазировании рака ПЖЖ. При нормальном функционировании гены-супрессоры опухоли действуют противоположным образом, усиливая апоптоз и ингибируя пролиферацию клеток. При раке ПЖЖ обычно наблюдается инактивация супрессора опухоли CDKN2A/TP16 (ген контроля клеточного цикла) с потерей активности до 80-95%, что приводит к увеличению прогрессирования клеточного цикла. Активация ТР53 происходит в результате повреждения ДНК для остановки развития клеточного цикла и восстановления поврежденной ДНК или инициирования апоптоза.
Мутации в этом гене-супрессоре опухоли обычно наблюдаются у 50-75% больных раком ПЖЖ. Инактивация SMAD4 (DPC4), участвующего в регуляции прогрессии клеточного цикла через сигнальный путь трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), наблюдается в >50% случаев рака ПЖЖ и сопряжена с худшим прогнозом и развитием метастазов. Также наблюдается инактивация гена RB1 (<10% случаев рака ПЖЖ) и STK11 (ответственного за развитие синдрома Пейтца-Егерса).
В онкогенез ПЖЖ вовлечено несколько основных сигнальных путей. Сигнальный путь hedgehog (Hh), играющий важную роль в рамках эмбриогенеза, регулирует клеточный цикл и апоптоз, способствует образованию стромы опухоли, и часто при раке ПЖЖ наблюдаются его активация и наличие нарушений. При раке ПЖЖ может наблюдаться аномальная активация сигнального пути NOTCH, важного в рамках нормального эмбриогенеза для предотвращения терминальной дифференцировки клеток до тех пор, пока это необходимо, в силу чего клетки могут оставаться в недифференцированном состоянии, что способствует росту опухоли.
При активации сигнального пути Wnt β-катенин стабилизируется и мигрирует в ядро, где активирует свои гены-мишени. Кроме того, для раковых клеток ПЖЖ характерны нарушения рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и сигнальных путей JAK/STAT, что способствует стимулированию роста, пролиферации, дифференцировки и выживанию клеток. Эпигенетическая модификация или модификация гистонов — процесс, приводящий к изменению статуса транскрипции реальной последовательности ДНК — также играет роль в онкогенезе рака ПЖЖ.
При раке ПЖЖ наблюдаются укорочение теломер и гиперэкспрессия микроРНК, что приводит к хромосомной нестабильности и нарушению регуляции экспрессии генов соответственно.
Помимо самих раковых клеток, микроокружение опухоли состоит из стромальных, воспалительных и эндотелиальных клеток, которые играют особенно важную роль в развитии рака ПЖЖ. Раковые клетки продуцируют факторы роста, включая инсулиноподобный фактор роста 1, фактор роста фибробластов (FGF), TGF-β, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF), которые стимулируют звездчатые клетки ПЖЖ (также обозначаемые термином «миофибробласты») секретировать избыточное количество внеклеточного матрикса. Матрикс и его стромальные клетки, в свою очередь, секретируют цитокины и факторы роста, которые способствуют росту, инвазии и метастазированию раковых клеток ПЖЖ, их защите от апоптоза, а также вызывают десмопластическую реакцию, которая препятствует доставке химиотерапевтических ЛС в место локализации опухоли.
Локальное присутствие TGF-β также приводит к снижению активности хелперных Т-клеток, что подавляет иммунную реакцию организма против клеток рака ПЖЖ.
- Предзлокачественные изменения поджелудочной железы. Основным достижением в понимании развития рака ПЖЖ стало открытие того, что большинство аденокарцином ПЖЖ последовательно прогрессируют от гистологически нормального протокового эпителия до субэпителиальной неоплазии низкой степени злокачественности, интраэпителиальной неоплазии ПЖЖ высокой степени злокачественности и инвазивной карциномы. Этот процесс связан с накоплением специфических генных изменений (рис. ниже).
Модель генетического прогрессирования аденокарциномы поджелудочной железы. Молекулярные изменения в развитии аденокарциномы протока поджелудочной железы начинаются с ранних изменений, которые включают укорочение теломер и развитие мутаций в гене KRAS; за ними следуют потеря функции р16 и экспрессия циклина D1. Поздние изменения включают экспрессию р53 и потерю SMAD4/DPC4. PanIN — интраэпителиальная неоплазия поджелудочной железы
г) Клинические проявления. Симптомы ранней аденокарциномы ПЖЖ часто незначительны и включают неспецифические симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, неясные боли в животе), повышенную утомляемость и снижение МТ. Боль в эпигастральной области и механическая желтуха зачастую являются причиной первоначального диагностического обследования системы желчных протоков, но часто являются поздними симптомами, которые связаны с прогрессирующим локальным или регионально распространенным заболеванием. Поскольку 75% карцином ПЖЖ локализованы в головке ПЖЖ, клинические проявления часто связаны со сдавлением и инвазией желчных протоков или протоков ПЖЖ.
ТГВ или тромбоз поверхностных вен (синдром Труссо) является достаточно частым проявлением аденокарциномы ПЖЖ ранней и поздней стадии. Пальпируемое расширение желчного пузыря (из-за непроходимости дистального отдела общего желчного протока), или симптом Курвуазье, встречается редко.
Отклонения в результатах лабораторных анализов, которые наблюдаются на фоне аденокарциномы ПЖЖ на момент начала заболевания, показывают анемию, повышение уровня билирубина, ЩФ и аминотрансфераз в сыворотке крови. У большинства пациентов в конечном итоге развиваются признаки механической желтухи, а также гипергликемии, отражающие связанный с этим СД. Ранние очаги интраэпителиальной неоплазии ПЖЖ протекают бессимптомно.
Паранеопластические кистозные поражения ПЖЖ часто не сопровождаются симптомами. Некоторые из них обнаруживаются при лучевой диагностике БП, выполняемой по другим причинам. Согласно некоторым оценкам, у 2-15% пациентов, которым выполняют МРТ БП, выявляют случайные кисты ПЖЖ. Большинство небольших поражений не вызывают симптомов и могут остаться недиагностированными, за исключением случаев, когда они впоследствии проявляются острыми симптомами, которые становятся поводом для выполнения КТ БП. Большие кисты могут вызывать неясные симптомы, но механическая желтуха при этом встречается редко.
д) Диагностика:
1. Дифференциальная диагностика (ДД). ДД аденокарциномы ПЖЖ включает состояния, которые могут проявляться в виде опухолевидных инфильтративных образований, включая острый панкреатит или обострение хронического панкреатита, ампулярные или дистальные холангиокарциномы с сопутствующей обструкцией ЖВП и желтухой и доброкачественные кистозные новообразования ПЖЖ.
У значительной части пациентов без панкреатита в анамнезе случайно выявленные кисты носят опухолевый характер. КТ с высоким разрешением позволяет поставить предположительный диагноз при наличии характерных особенностей. На МРТ можно проследить наличие каких-либо связей между кистой и протоком ПЖЖ. Эндоскопическое УЗИ позволяет выявить отдельное новообразование или инвазивную опухоль, а также дифференцировать доброкачественные поражения от злокачественных.
2. Кистозные новообразования. Кистозные образования в ПЖЖ классифицируют на неопухолевые [например, псевдокисты] и кистозные опухоли. Кистозные новообразования можно подразделить на продуцирующие и не продуцирующие муцин. Кистозные новообразования, которые не продуцируют муцин, включают серозные цистаденомы, которые не сопряжены с повышенным риском развития рака, папиллярно-кистозные новообразования и кистозные нейроэндокринные опухоли ПЖЖ.
Серозные цистаденомы чаще встречаются у женщин и почти всегда носят доброкачественный характер. Обычно они протекают бессимптомно, симптоматика появляется при их увеличении. По результатам диагностики наблюдают наличие четко очерченной фиброзной капсулы, содержащей множество мелких кист, заполненных жидкостью.
Муцинозные кистозные новообразования почти всегда возникают в теле или хвосте ПЖЖ и встречаются чаще у женщин. Они составляют около 50% случаев всех хирургических вмешательств на ПЖЖ. Около 1/3 обнаруживают случайно при рентгенографии по другим причинам, но пациенты также могут испытывать боль, ощущение тяжести в БП или наблюдать снижение МТ. В толстой фиброзной капсуле могут наблюдаться кисты, выстланные протоковыми клетками, продуцирующими муцин. Около 30% муцинозных кистозных новообразований сопровождаются признаками инвазивной аденокарциномы, сопряженной с различным прогнозом.
Внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования — это продуцирующие муцин поражения, которые, в отличие от муцинозных кистозных новообразований, сообщаются с основным протоком ПЖЖ. Их внутрипротоковый диспластический эпителий напоминает колоректальные ворсинчатые аденомы с сосочками, покрытыми столбчатым эпителием, а иногда и бокаловидными клетками с высокой выработкой муцина. Очаги в большинстве случаев ограничены головкой ПЖЖ, и их чаще диагностируют у мужчин среднего возраста. Они могут сопровождаться такими симптомами, как рецидивирующий панкреатит неясной этиологии. Эти новообразования всегда содержат дисплазию как минимум легкой степени злокачественности и всегда являются предраковыми.
3. Лучевая диагностика. КТ ПЖЖ с динамическим контрастированием и тонкими срезами является наиболее предпочтительным методом лучевой диагностики при наличии подозрений на аденокарциному ПЖЖ. КТ предоставляет информацию о наличии метастазов, сосудистой инвазии и возможности резекции. Новообразование чаще носит злокачественный характер, если размер кисты >3 см, она содержит солидный компонент или связана с расширенным протоком ПЖЖ. При этом, по данным серии визуализаций, вероятность злокачественности не зависит от темпа скорости роста кисты. Согласно консенсусным рекомендациям, необходимо выполнять: МРТ кист ПЖЖ, выявленных по результатам КТ; эндоскопическую ультрасонографию и ТИАБ кист ПЖЖ с вызывающими подозрение признаками при МРТ; цитологическое исследование и оценку биомаркеров аспирированной жидкости.
Эндоскопическое УЗИ может предоставить дополнительную информацию в рамках предоперационной оценки и повысить эффективность ТИАБ. Важно отметить, что типичная десмопластическая реакция, которая также является характеристикой аденокарциномы ПЖЖ, увеличивает вероятность ложноотрицательных результатов биопсии. Диагноз местнораспространенного или метастатического заболевания необходимо подтвердить результатами гистологического исследования образцов, полученных посредством ТИАБ первичного очага или метастаза.
4. Биомаркеры и скрининг. Анализ кистозной жидкости позволяет правильно идентифицировать до 90% кист ПЖЖ, которые не требуют хирургического вмешательства. Однако до сих пор не выявлено ни одного биомаркера или панели биомаркеров для анализа сыворотки крови или опухоли, которые бы одновременно обладали чувствительностью и были достаточно специфичными для точного раннего обнаружения в клинической практике. Однако представлен ряд многообещающих отчетов о многокомпонентных анализах крови, которые позволяют обнаруживать и локализовать хирургически операбельные новообразования, включая рак ПЖЖ.
СА19-9 является наиболее часто используемым биомаркером опухоли для мониторинга эффективности терапии аденокарциномы ПЖЖ, но специалисты высказывают свою озабоченность относительно отсутствия специфичности данного анализа, в силу чего СА19-9 не одобрен в целях раннего обнаружения. Эндоскопическое УЗИ информативно в рамках оценки кистозных поражений и позволяет брать образцы кистозной жидкости для выполнения анализа на генетические маркеры, связанные с развитием аденокарциномы ПЖЖ у пациентов с семейным анамнезом, а также для цитологических исследований.
Опубликован ряд данных, свидетельствующих о потенциальной пользе ежегодного скрининга с использованием МРТ, магнитно-резонансной холангиопанкреатографии или эндоскопического УЗИ у бессимптомных взрослых, которые являются носителями мутации CDNK2A, связанной с высоким риском развития рака ПЖЖ.
