а) Определение. Злокачественные новообразования (ЗНО) почки — гетерогенная группа ЗНО, большинство из которых имеют эпителиальное происхождение и являются злокачественными. Почечно-клеточная карцинома (другие названия — «светлоклеточная карцинома» или «гипернефрома») представляет собой не единичное ЗНО, а скорее группу различных образований, взаимосвязанных между собой морфологическими и генетическими особенностями. ВОЗ признает наличие этих биологических и гистологических различий, указывая их в своей системе классификации рака почек (табл. 1).
Потенциал метастазирования зависит от гистологического подтипа и варьирует от наиболее злокачественных обычных светлоклеточных карцином (65% общего числа новообразований и 90% метастазов) до относительно медленно прогрессирующих папиллярных и хромофобных карцином (25% общего числа и 10% метастазов) и доброкачественных онкоцитом (10% общего числа новообразований).
б) Эпидемиология. В 2018 г. в США зарегистрировано >65 тыс. новых случаев ЗНО почек и почечной лоханки и 14 тыс. смертельных исходов. Эти типы рака — шестая и десятая по распространенности форма ЗНО у мужчин и женщин соответственно. Рост заболеваемости ЗНО почки может быть частично обусловлен ранним выявлением по результатам КТ и МРТ БП, выполняемых при других показаниях. М/Ж 2-3:1, наиболее высокий уровень заболеваемости наблюдается среди афроамериканцев, наименьший — среди жителей Азии и островов Тихого океана.
Средний возраст постановки диагноза — 50-70 лет. Помимо генетической предрасположенности, к факторам риска, способствующим развитию почечно-клеточной карциномы, относятся курение, ожирение, ГБ и прием диуретиков. Курение Т риск как у мужчин, так и у женщин; прекращение курения способствует ↓ риска (в ~20-летней перспективе). Люди с ожирением также в группе риска развития почечно-клеточной карциномы, риск ↑ по мере ↑ ИМТ.
Такие факторы, как прием диуретиков и ↑ АД, тесно взаимосвязаны, поэтому выявить роль конкретного фактора в ↑ риска развития почечно-клеточной карциномы затруднительно. Почечно-клеточная карцинома распространена у пациентов с уже существующими заболеваниями почек, такими как поликистоз почек, подковообразная почка и ХПН, требующая гемодиализа.
РФ. В структуре опухолей ЗНО почки составляют 4,0% (у мужчин 4,8%, у женщин — 3,4%). В 2017 г. зарегистрировано 13 556 новых случаев ЗНО почки, стандартизованный показатель заболеваемости населения достиг 16,9:100 000. Прирост заболеваемости за период 2007-2017 гг. составил 24,1%. За 2017 г. от ЗНО почки умерли 5180 пациентов, смертность 5,71:100 000 человек. Смертность от ЗНО почки за период 2007-2017 гг. ↓ на 1,5% (динамика показателя статистически незначима)*.
P.S. * КР «Рак паренхимы почки». Одобрено Научно-практическим Советом МЗ РФ, 2021.
в) Патофизиология. Система классификации почечно-клеточной карциномы позволяет лучше понять причины возникновения различных подтипов заболевания и их хромосомные аномалии (табл. 2). На традиционную светлоклеточную почечно-клеточную карциному приходится 65% всех случаев, и, как полагают, происходит из клеток проксимальных извитых канальцев. ЗНО данного типа — золотисто-желтого цвета вследствие большого количества цитоплазматических липидов.
ЗНО более высокой степени злокачественности содержат меньше липидов и гликогена. 50% ЗНО демонстрируют либо сплошной, либо ацинарный характер роста, характеризующийся сплошными слоями опухолевых клеток, сопровождаемыми богатой сетью капиллярных сосудов. На папиллярную почечно-клеточную карциному приходится 7-14% первичных эпителиальных ЗНО почек. У большинства пациентов ЗНО локализованы в одной почке. У 45% пациентов наблюдается наличие множества очагов, билатерального поражения почек или многоочагового поражения одной и той же почки.
Большинство этих ЗНО представляют широкий морфологический спектр, включая папиллярные, папиллярно-трабекулярные и папиллярно-солидные области; наблюдается наличие ассоциированного некроза. Классический папиллярный тип характеризуется отдельными сосочковыми валиками, выстланными опухолевыми эпителиальными клетками и содержащими центральное фиброваскулярное ядро, легко распознаваемое при малом увеличении.
Делятся на очаги типа 1 и 2 в зависимости от цитологических особенностей и генетических различий. Комплексная молекулярная характеристика с использованием комбинации секвенирования всего экзома, анализа числа копий, секвенирования матричной РНК и микроРНК, ДНК-метилирования и протеомного анализа ЗНО показала, что папиллярные почечно-клеточные карциномы типа 1 и 2 — клинически и биологически различны. На хромофобный рак почек приходится 6-11% эпителиальных ЗНО почек.
Обычно эти ЗНО одиночные и дискретные, но не инкапсулированные. Типичные гистологические особенности: наличие крупных округлых или многоугольных клеток с четко определяемыми клеточными границами и бледной базофильной цитоплазмой, смешанной с небольшой популяцией многоугольных клеток с эозинофильной цитоплазмой. На момент дебюта заболевания ЗНО данного типа может быть большого размера, размер резектабельных ЗНО — ≤23 см.
Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома характеризуется потерей генетического материала из короткого плеча хромосомы 3 (3р) и мутациями в гене фон Гиппеля-Линдау. Подобные потери и мутации наблюдаются практически у всех пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау. Распространенные спорадические ЗНО также характеризуются наличием соматических мутаций и гиперметилированием в той же области в 75-80% случаев. Обычные светлоклеточные ЗНО характеризуются наличием мутации в гене фон Гиппеля-Линдау, инактивирующем точечные мутации, или эпигенетическим подавлением гена за счет метилирования промотора.
Потеря гена фон Гиппеля-Линдау, ответственного за убиквитинилирование и деградацию индуцируемого гипоксией фактора, → усилению регуляции генов, чувствительных к индуцируемому гипоксией фактору и ответственных за ангиогенез и рост клеток. К данным генам относятся фактор роста тромбоцитов и VEGF, которые представляют собой проангиогенные белки, индуцирующие неоваскуляризацию как при первичном, так и при метастатическом светлоклеточном раке. У пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау ЗНО развиваются в раннем возрасте и носят множественный характер. Другие ЗНО, обусловленные данным синдромом: гемангиобластомы ЦНС, нейроэндокринные ЗНО ПЖЖ, феохромоцитомы, ангиомы сетчатки и цистаденомы придатка яичка.
Недавно выделенная молекулярная характеристика почечно-клеточной карциномы — наличие изменения в ответственных за поддержание состояний хроматина генах (PBRM1), комплексе ремоделирования хроматина SWI/SNF (ARID1A и SMARCA4) и генах сигнального пути PI3K/AKT.
Большинство спорадических папиллярных почечно-клеточных карцином характеризуются трисомией хромосом 7 и 17, а также потерей Y-хромосомы. Хромофобные клетки ЗНО почек имеют генетическую потерю хромосомы 1 и Y-хромосомы, а также комбинированные потери хромосом, влияющие на хромосомы 1, 6, 10, 13, 17 и 21. Наследственный папиллярный почечно-клеточный рак — результат мутаций зародышевой линии и активации протоонкогена МЕТ, расположенного на хромосоме 7р. Эти клетки имеют аберрантные рецепторы фактора роста гепатоцитов, неспособные дезактивироваться после связывания фактором роста.
Кроме того, у 10% больных спорадическим папиллярным раком почки наблюдали наличие амплификации соматического гена МЕТ. Ассоциированная с наследственным лейомиоматозом почечно-клеточная карцинома, характеризующаяся изменением гена фумаратгидратазы, сопровождается лейомиомой (чаще) или лейомиосаркомой матки (редко), кожными узелками (лейомиомами) и папиллярно-клеточной карциномой 2-го типа, которая часто бывает одиночной и метастазирует. Болезнь Берта-Хогга-Дюбе — редкое заболевание, преимущественно проявляющееся хромофобным раком почек, но могут быть светлоклеточные и хромофобные/онкоцитарные ЗНО.
Болезнь Берта-Хогга-Дюбе характеризуется кожными доброкачественными образованиями (фиброфолликуломами), легочными кистами, пневмотораксом и двусторонними ЗНО почек. Ген, ассоциированный с болезнью Берта-Хогга-Дюбе, картирован в 17р и экспрессирует недавно открытый белок фолликулин, функция которого пока не установлена.
г) Клинические проявления. Почечно-клеточная карцинома демонстрирует высокую склонность к метастазированию → паранеопластические синдромы. У большинства пациентов на момент диагностирования заболевания отсутствуют какие-либо симптомы. Исторически почечно-клеточная карцинома у 10% пациентов характеризуется триадой: гематурией, пальпируемым образованием и болью. Поскольку в современных клинических условиях ЗНО обнаруживаются на более ранних стадиях (48% выявляемых почечно-клеточных карцином) благодаря широкому использованию лучевой диагностики БП при ДД других несвязанных заболеваний, только у 5% пациентов будет наблюдаться пальпируемое образование.
Наиболее частый симптом — анемия, ↓ МТ, недомогание и потеря аппетита (табл. 3). У пациентов с почечно-клеточной карциномой наблюдается наличие ассоциированных паранеопластических синдромов. Гиперкальциемия диагностируется у 20% пациентов и может быть вызвана секрецией ПТГ, пептида, подобного ПТГ, и IL-6, которые стимулируют резорбцию костной ткани остеокластами. Другие ассоциированные синдромы: АГ, эритроцитоз (из-за повышенной выработки эритропоэтина) и редкий синдром Штауфера (дисфункция печени без наличия метастазов в печени, разрешаемая самостоятельно после хирургического удаления ЗНО).
д) Диагностика. Дифференциальная диагностика (ДД) у пациентов с подозрением на почечно-клеточную карциному: ОАК, биохимический анализ крови, сцинтиграфия скелета, КТ ГК, БП И ОМТ. КТ — самый надежный метод обнаружения и определения стадии почечно-клеточной карциномы. В идеале КТ ЗНО почек включает четыре этапа: неконтрастная фаза (до введения контрастного вещества), артериальная фаза (через 25 с после ведения контрастного вещества), нефрографическая фаза (через 90 с после ведения контрастного вещества) и экскреторная фаза (фаза выведения).
Наиболее важные этапы лучевой диагностики ЗНО почек — изображения, выполненные во время неконтрастной и нефрографической фазы, так как на этих изображениях очаги в почках выглядят ниже по плотности по сравнению с равномерно усиливающей сигнал почечной паренхимой. Артериальная фаза информативна в рамках выявления почечных артерий и небольших гиперваскулярных образований. Экскреторная фаза позволяет оценить чашечно-лоханочную систему и почечную лоханку. КТ также позволяет выявить наличие регионарных метастазов, в настоящее время возможно выполнение трехмерной КТ в случаях, когда планируется нефронсохраняющая операция или резекция почки.
Дополнительное использование УЗИ и МРТ позволяет провести ДД доброкачественных поражений почек от ЗНО, а также информативно в рамках планирования лечения. УЗИ применяют для ДД кист от солидных очагов. МРТ обеспечивает большие преимущества в рамках лучевой диагностики ЗНО у пациентов с плохой функцией почек, которым противопоказано в/в-введение контрастного вещества; выявляет наличие тромбов, в том числе в почечной вене или НПВ. Магнитно-резонансную ангиографию применять в целях определения количества и расположения почечных артерий у пациентов — кандидатов на резекцию почки. После завершения оценки состояния пациента выполняется стадирование ЗНО с использованием системы классификации TNM (первичное образование, регионарные ЛУ, отдаленные метастазы) (табл. 4).
OAK: ↓ Hb (вследствие гематурии и/или паранеопластического токсико-анемического синдрома), ↑ уровней эритроцитов, лейкоцитов (за счет ↑ уровня нейтрофилов), тромбоцитов, ↑ СОЭ (вследствие паранеопластического синдрома, ассоциированного с почечно-клеточным ЗНО).
У пациентов с генерализованным почечно-клеточным ЗНО исследование уровня нейтрофилов и тромбоцитов в крови — предикторы клинического исхода заболевания.
Биохимический анализ крови: ↑ уровней креатинина, мочевины, калия (вследствие ↓ почечной функции за счет ↓ объема функционирующей паренхимы при почечно-клеточном ЗНО или блока контралатеральной почечной вены), ↑ АЛТ, ACT, билирубина преимущественно за счет непрямой фракции (вследствие наличия блока главных печеночных вен или развития метастазов в печени), ↑ уровня ЩФ (из-за развития метастазов в печени или костях), ↓ уровня общего белка, альбумина (вследствие опухолевого катаболизма).
Коагулограмма: определение уровня протромбина, ПТВ, МНО, АЧТВ и фибриногена, D-димера в целях выявления факторов, влияющих на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики*.
P.S. * КР «Рак паренхимы почки». Одобрено Научно-практическим Советом МЗ РФ, 2021.
