а) Кистозные новообразования. Пациентам с кистами ПЖЖ с характерными особенностями показано хирургическое лечение (табл. 1), а при отсутствии показаний к операции - наблюдение посредством МРТ каждые 2 года в течение до 5 лет.
Серозные цистаденомы являются доброкачественными новообразованиями, которые не связаны с протоками ПЖЖ, и хирургическое вмешательство необходимо исключительно при наличии симптомов. Однако муцинозные цистаденомы, в отличие от серозных, являются предшественниками аденокарциномы ПЖЖ и часто локализуются в хвосте ПЖЖ; преимущественно их наблюдают у женщин в возрасте около 40 лет; они носят явно злокачественный характер у 15% пациентов и требуют хирургического лечения. Внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования ПЖЖ возникают в головке органа, чаще бывают поликистозными и содержат злокачественные элементы у ~40% пациентов; всем больным с этим поражением показано хирургическое вмешательство.
б) Хирургическое лечение. Хирургическое вмешательство является единственным способом радикального лечения больных раком ПЖЖ. Считается, что опухоли подлежат резекции, если вокруг чревной и верхней брыжеечной артерий имеется чистый слой жира, а также если брыжеечная и воротная вены проходимы.
К сожалению, опухоль рецидивирует у большинства пациентов, перенесших резекцию. Для снижения риска и отсрочки локорегионального и метастатического рецидива показана адъювантная терапия. Обычно ее начинают через 1-2 мес после хирургического вмешательства, чтобы позволить пациенту восстановиться после осложнений, связанных с опухолевым ростом, а также после самого хирургического вмешательства.
У пациентов, которым выполнили полное макроскопическое удаление рака ПЖЖ, адъювантная терапия на основе гемцитабина в течение 6 мес увеличивает выживаемость без рецидивов (с 6,7 до 13,4 мес) и общую выживаемость (5- и 10-летняя - до 21 и 12% соответственно) по сравнению с отсутствием лечения. Согласно данным, опубликованным исследователями из Японии, комбинация тегафура (производного фторурацила), гимерацила и отерацила демонстрирует даже лучшую эффективность. Совсем недавно результаты исследования ESPAC-4 показали, что адъювантная терапия на основе комбинации [гемцитабин + капецитабин] увеличивает среднюю общую выживаемость (с 25,5 до 28,0 мес) по сравнению с монотерапией гемцитабином.
Схема FOLFIRINOX [оксалиплатин, иринотекан, фторурацил и кальция фолинат (Лейковорин)] в сравнении с гемцитабином сопряжена со статистически значимо более продолжительной выживаемостью (3-летняя выживаемость без рецидивов - 63 против 49%) больных раком ПЖЖ, которым была выполнена резекция, однако она вызывает более высокие показатели частоты серьезных побочных эффектов. Химиолучевая терапия в сочетании с ХТ демонстрируют меньшую эффективность в рамках увеличения продолжительности выживаемости и отличаются большей токсичностью, нежели ХТ.
Неоадъювантная (предоперационная) терапия остается вариантом лечения рака ПЖЖ. Она потенциально снижает стадию заболевания у пациентов с пограничной резектабельностью, которые демонстрируют частичный ответ на терапию, что обеспечивает более высокую вероятность полной резекции. Фактически 15-40% пациентов, которые изначально поступают с пограничными или неоперабельными опухолями, в конечном итоге рассматриваются в качестве подходящих кандидатов для хирургического вмешательства.
Кроме того, неоадъювантная терапия избавляет некоторых пациентов от рисков и стресса, связанных со сложной процедурой хирургического вмешательства, так как по результатам стандартного повторного стадирования, выполняемого после завершения неоадъювантной терапии, может быть выявлено быстрое прогрессирование, в том числе и метастазирование, заболевания. К сожалению, бывают случаи, когда у 15-35% пациентов, изначально рассматриваемых в качестве кандидатов на хирургическое вмешательство, выявляют, что опухоль демонстрирует резистентность к ХТ.
Использование неоадъювантной терапии также гарантирует, что почти все пациенты получат аналогичную ХТ или химиолучевую терапию в той или иной форме в случае отсутствия послеоперационных осложнений. Результаты исследований свидетельствуют о том, что 73-100% пациентов завершают неоадъювантную терапию. Химиолучевой компонент в рамках неоадъювантной терапии также снижает частоту местных рецидивов у пациентов, которым было выполнено хирургическое вмешательство.
Однако для эффективного результата необходимо хирургическое вмешательство, а неоадъювантная терапия откладывает потенциально радикальное хирургическое вмешательство. Несмотря на то что в конечном итоге та же доля пациентов подвергается хирургическому вмешательству, не проводили каких-либо РКИ, в которых предпочтение отдается неоадъювантной терапии, нежели адъювантной. Следовательно, в настоящее время неоадъювантная терапия показана пациентам с погранично-резектабельным опухолевым образованием, а пациентов, которые являются потенциальными кандидатами на радикальное хирургическое вмешательство, следует немедленно направить на его получение с назначением адъювантной терапии после восстановления.
При успешном выполнении резекции среди пациентов, получивших адъювантную или неоадъювантную терапию, наблюдаются аналогичные показатели выживаемости. Решение относительно первой линии терапии следует по возможности принимать в междисциплинарном порядке, чтобы обеспечить наиболее своевременное и скоординированное лечение.
в) Лечение метастатической формы заболевания. Первая линия терапии при метастатическом раке ПЖЖ -это FOLFIRINOXA или [гемцитабин + нанодисперсный паклитаксел (Наб-паклитаксел)] (табл. 2). Нанолипосомальный иринотекан в сочетании с фторурацилом и фолиевой кислотой улучшают показатели выживаемости и обладают управляемым профилем безопасности у пациентов с метастатической аденокарциномой ПЖЖ, которые ранее получали терапию на основе гемцитабина. Гемцитабин также назначают одновременно с таргетной терапией (например, на основе ингибитора EGFR эрлотиниба), но данная комбинация сопряжена с разным влиянием на показатели общей выживаемости.
г) Прогноз и поддерживающая терапия. Среди пациентов с серозно-кистозным новообразованием, за которыми наблюдали более одного года в рамках крупного исследования, увеличение размера опухоли отмечалось у 40%, стабильность опухоли — у 55% и уменьшение размера опухоли — у 5%. Серозные цистаденокарциномы развились только у 0,1% пациентов при среднем последующем наблюдении в течение 3 лет.
Общая 5-летняя выживаемость всех больных раком ПЖЖ составляет <5%. Отчасти это обусловлено отсутствием надлежащего скринингового теста для населения в целом и характерной симптоматики заболевания. Т-клеточный иммунитет был связан с исключительными исходами у нескольких выживших в течение длительного периода времени, и недавно было определено, что неоантиген может выступать в качестве биомаркера иммуногенных опухолей, позволяя делать выбор в рамках подбора последующих иммунотерапий.
После постановки диагноза лишь 15-20% больных являются кандидатами на хирургическое вмешательство, то есть их заболевание является потенциально излечимым. У этих пациентов аналог соматостатина пасиреотид (900 мг п/к, 2 раза в сутки 7 дней, начиная с утра перед хирургическим вмешательством) снижает риск развития фистулы с абсцессом на 50%. Однако даже у пациентов с ранней стадией заболевания медиана выживаемости составляет 20-24 мес. При этом 5-летняя выживаемость в этой группе составляет всего 15-20%, так как у большинства пациентов в конечном итоге наблюдается рецидив, несмотря на хирургическое вмешательство и адъювантную или неоадъювантную терапию.
Медиана выживаемости пациентов с местнораспространенным и метастатическим раком (25-30 и 50-60% на момент постановки диагноза соответственно) составляет 8-14 и 4-6 мес соответственно. Распространенный рак ПЖЖ сопряжен с высоким риском венозных ТЭО. Представлены доказательства того, что тромбопрофилактика с помощью эноксапарина натрия у этих пациентов крайне эффективна и допустима. Поскольку многие пациенты страдают от обструкции ЖВП, диареи, боли и недоедания, паллиативная помощь может демонстрировать большую пользу.
Хирургическое вмешательство также может играть важную паллиативную роль: у пациентов с неоперабельным процессом может наблюдаться улучшение симптомов после хирургического наложения обходного анастомоза ЖВП или желудка, в зависимости от места обструкции. Установка стентов в желчных протоках и ДПК при невозможности хирургического вмешательства также способствует уменьшению зуда, боли или других проявлений обструкции ЖВП. В рамках паллиативной терапии пациентов с аденокарциномой ПЖЖ следует уделить особое внимание обезболиванию (для чего часто необходим междисциплинарный подход), а также поддержанию гидратации и адекватного статуса питания.
