а) Общие характеристики. Терапия больных раком печени и желчных протоков направлена на лечение предшествующего заболевания или обструкции, а также опухолевого процесса. Больным инфекцией HBV на момент дебюта заболевания или когда пациенту в прошлом рекомендован тщательный мониторинг функции печени и вирусной нагрузки для предотвращения реактивации, весьма вероятной при иммуносупрессивной терапии, может потребоваться назначение противовирусной терапии.
В рамках лечения опухолей печени у пациентов с циррозом печени может потребоваться купирование осложнений портальной гипертензии или дисфункции печени. У больных раком желчных протоков обструкция ЖВП - наиболее частое осложнение, при котором зачастую необходимы эндоскопическая установка стента, выполнение чрескожного дренирования и назначение АБТ при развитии холангита.
При XT и поддерживающей терапии может потребоваться корректировка дозы в зависимости от степени тяжести нарушения функции печени.
б) Гепатоцеллюлярная карцинома. Подход к лечению гепатоцеллюлярной карциномы начальных стадий зависит от степени тяжести нарушения функции печени. В подгруппе пациентов с локализованной гепатоцеллюлярной карциномой и сохраненной функцией печени без значительной портальной гипертензии хирургическая резекция после тщательной подготовки обеспечивает излечение с 5-летней выживаемостью на уровне ~60-80%.
Хирургические же операции с худшими результатами заканчиваются у пациентов с портальной гипертензией более высокой степени тяжести, нежели у тех, у кого нет портальной гипертензии. В случае противопоказаний к хирургическому вмешательству или неадекватной прогнозируемой функции остатков печени в будущем удаление небольших опухолей с помощью зондов, передающих радиочастоты или микроволны, или путем инъекции этанола обеспечивает длительный контроль и иногда является излечивающим.
В отличие от некоторых видов рака (рак желчных протоков или толстой кишки), при которых дополнительная системная терапия после хирургического вмешательства улучшает показатели без-рецидивной выживаемости, отсутствуют какие-либо доказательства того, что адъювантная системная терапия улучшает исходы после хирургического вмешательства или абляции по поводу гепатоцеллюлярной карциномы.
Результаты крупного рандомизированного исследования STORM фазы III свидетельствуют об отсутствии положительного эффекта адъювантной терапии ингибитором мультикиназ сорафенибом после резекции или абляции опухолей гепатоцеллюлярной карциномы начальных стадий.
У пациентов с начальными стадиями гепатоцеллюлярной карциномы по Миланским критериям (размер единственной опухоли ≤5 см или наличие в печени не более трех очагов с диаметром наибольшего узла ≤3 см и отсутствием инвазии в сосуды или за пределы печени), которые не являются кандидатами на резекцию из-за локализации опухоли или недостаточного резерва печени, одобренный метод терапии -ортотопическая трансплантация печени.
Трансплантация обладает потенциалом обеспечения долгосрочной выживаемости, аналогичным лечению пациентов, перенесших трансплантацию по поводу цирроза печени без наличия онкологического заболевания. В определенных центрах могут быть приняты расширенные критерии для трансплантации с параметрами, включающими более крупные размеры опухоли, причем, пока пациенты ожидают трансплантацию, им нередко проводят лечение (эмболизацию или абляцию) для ↓ опухолевой нагрузки в этот период.
Если опухолевая нагрузка при гепатоцеллюлярной карциноме превышает критерии, допускающие трансплантацию или лечение посредством хирургического вмешательства, но опухоль ограничена размерами печени (промежуточная стадия по BCLC), обычно применяют методы лечения с целью замедлить прогрессирование заболевания и продлить выживаемость.
Трансартериальная химиоэмболизация - наиболее распространенный подход. В рамках данной процедуры выполняют доставку эмболизирующего материала, обычно смешанного с ХТ-ЛП, через артериальные катетеры непосредственно к сосудам опухоли в печени (рис. ниже). Результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют об улучшении показателя выживаемости при применении процедуры трансартериальной химиоэмболизации в рамках лечения гепатоцеллюлярной карциномы промежуточной стадии.
Трансартериальная химиоэмболизация гепатоцеллюлярной карциномы. На этой ангиограмме общей печеночной артерии женщины 42 лет с гепатитом В прослеживается наличие двух отдельных областей опухолевой неоваскуляризации, соответствующих лежащим в основе очагам гепатоцеллюлярной карциномы (отмечено стрелками), лечение которых осуществляли посредством трансартериальной химиоэмболизации
Однако в настоящее время все еще не определены оптимальный эмболизирующий материал и ХТ-ЛП для процедуры трансартериальной химиоэмболизации. Результаты рандомизированного исследования фазы II мягкой эмболизации эмболизирующими гранулами по сравнению с химиоэмболизацией гранулами, нагруженными доксорубицином, свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий в частоте ответа, выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости между группами лечения.
Радиоэмболизация с применением стеклянных или полимерных микросфер, содержащих иттрий-90, - еще один метод терапии с артериальной доставкой, которую можно использовать в рамках лечения гепатоцеллюлярной карциномы промежуточной стадии.
У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой запущенных стадий традиционные цитотоксические ХТ-ЛП не способствуют улучшению показателей выживаемости. Мультикиназный ингибитор сорафениб, нацеленный на киназу Raf и рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), стал первым ЛП, назначаемым в рамках системной терапии, статистически значимо увеличившим выживаемость по сравнению с плацебо в двух РКИ фазы III, но ↓ размеров опухоли наблюдали менее чем у 5% пациентов.
Несколько других ингибиторов мультикиназ с антиангиогенной активностью не продемонстрировали каких-либо преимуществ по сравнению с сорафенибом. В рандомизированном исследовании фазы III ленватиниб, нацеленный на такие мишени, как VEGFR и рецепторы фактора роста фибробластов, продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению со сорафенибом в качестве первой линии терапии при неоперабельной гепатоцеллюлярной карциноме. Добавление к сорафенибу других таргетных ЛП или ХТ не способствует улучшению результатов по сравнению с монотерапией сорафенибом.
При прогрессировании на фоне первой линии терапии на основе сорафениба мультикиназные ингибиторы регорафениб и кабозантиниб также продемонстрировали улучшение общей выживаемости по сравнению с плацебо. В рамках исследования CheckMate-040 у 262 пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой иммунотерапия на основе ингибитора рецептора запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1) ниволумаба продемонстрировала частоту объективного ответа с длительной продолжительностью жизни на уровне 20%. Благодаря этим данным ниволумаб был одобрен для лечения гепатоцеллюлярной карциномы запущенной стадии, а в настоящее время проводятся другие исследования иммунотерапии и комбинированной иммунотерапии гепатоцеллюлярной карциномы.
в) Рак желчных протоков. Хирургическая резекция - радикальный метод лечения пациентов с локализованным раком желчных протоков, включая рак желчного пузыря. Пациентам с дистальной холангиокарциномой может потребоваться операция Уиппла (панкреатодуоденэктомия). В определенных медицинских центрах в качестве варианта лечения внутрипротоковой холангиокарциномы начальной стадии у тщательно отобранных пациентов рассматривают трансплантацию печени после неоадъювантной ХТ и/или химиолучевой терапии.
При выявлении рака желчного пузыря до хирургического вмешательства, по результатам лучевой диагностики или непосредственно во время операции рекомендована холецистэктомия с резекцией печени и ЛУ ворот печени единым блоком. Чтобы исключить карциноматоз брюшины, можно заранее провести диагностическую (стадирующую) лапароскопию. Лечение рака желчного пузыря начальной стадии, диагностированного случайно по результатам гистологического анализа удаленного патологического материала после холецистэктомии, выполненной в целях удаления доброкачественного образования, осуществляют в зависимости от степени инвазии опухоли.
Если опухоль не распространяется глубже собственной пластинки (Т1а) и характеризуется отрицательными хирургическими краями, лечение может заключаться только в наблюдении; в случае инвазии в мышечный слой (T1b) или глубже могут потребоваться дополнительная резекция печени и лимфаденэктомия. Для правильной оценки и адекватного эффективного лечения направить пациентов в медицинский центр, обладающий опытом ведения больных раком желчных протоков.
Результаты крупного метаанализа 6710 пациентов из 20 исследований свидетельствуют о более высокой выживаемости при использовании адъювантной ХТ, химиолучевой терапии или лучевой терапии после хирургической резекции у пациентов с холангиокарциномой и раком желчного пузыря. Добавление в адъюванте капецитабина в течение 6 мес статистически значимо ↑ общую выживаемость и выживаемость без рецидивов после резекции холангиокарциномы или рака желчного пузыря и может стать стандартом лечения.
Результаты рандомизированного исследования фазы III с участием больных раком желчных протоков, не поддающимся резекции, свидетельствуют о том, что комбинированная ХТ на основе комбинации гемцитабина и цисплатина сопряжена с лучшими показателями выживаемости по сравнению с монотерапией гемцитабином. При отсутствии какой-либо стандартной терапии рака желчных протоков запущенной стадии, при неэффективности первой линии терапии, обычно лечение осуществляют с применением схем на основе 5-фторурацила.
В настоящее время продолжается рандомизированное исследование фазы III, в рамках которого выполняется сравнение схемы на основе комбинации 5-фторурацила и оксалиплатина с наилучшей доступной поддерживающей терапией. Также продолжаются исследования таргетных ЛП (на основе ингибиторов IDH1 и FGFR2) с участием подгрупп пациентов с определенными мутациями. Для редкой подгруппы пациентов с холангиокарциномой, опухоли которых характеризуются дефицитом сигнального пути репарации несоответствия пар оснований, ингибитор контрольной точки PD-1 пембролизумаб - основной вариант лечения, обеспечивающий устойчивый ответ и ↑ выживаемости.
г) Паллиативная помощь. У большинства пациентов первичный рак печени и желчных протоков на момент постановки диагноза имеет запущенную стадию. Эти больные умирают от рака или его осложнений в течение относительно короткого периода времени, поэтому паллиативная помощь и уход в конце жизни играют неотъемлемую роль в рамках лечения. Как и в случае всех запущенных форм рака, крайне важная роль отводится контролю боли, лечению тошноты и рвоты, запора, а также поддержке семьи и социальному обеспечению.
При метастазировании в кости может потребоваться паллиативная лучевая терапия или мероприятия по стабилизации разрушенных костей. Больные раком печени и желчных протоков запущенной стадии, в частности гепатоцеллюлярной карциномой, также подвержены риску развития терминальных осложнений заболевания печени, таких как труднокупируемый асцит, желтуха, зуд, энцефалопатия, инфекции и ЖКК. Пациентам могут потребоваться терапия диуретиками, терапевтический парацентез и эндоскопическое лечение ЖКК. При обструкции желчных путей и рецидивирующем холангите на фоне рака желчных протоков также могут потребоваться эндоскопический или чрескожный дренаж ЖВП и АБТ в качестве паллиативной меры.
Целесообразным может быть направление пациента в хоспис, если у него наблюдается прогрессирование несмотря на стандартную противоопухолевую терапию и/или невозможность дальнейшего лечения в соответствии со стадией заболевания, дисфункции печени, низкого функционального статуса или предпочтений пациента.
В США заболевание раком, в частности гепатоцеллюлярной карциномой, встречается с высокой степенью неравенства в области здравоохранения, включая статус иммигранта, отношение к расовому или этническому меньшинству и с более низким социально-экономическим статусом. Поставщики медицинских услуг должны быть осведомлены о межкультурных проблемах, связанных с раскрытием диагноза, контролем боли, использованием альтернативных методов лечения и уходом в конце жизни. Лечение боли у пациентов, которые в настоящем или в прошлом злоупотребляли наркотическими средствами (фактор риска развития гепатоцеллюлярной карциномы), может осложняться резистентностью к ЛП и/или зависимостью.
В некоторых случаях из-за опасений по поводу зависимости поставщики медицинских услуг требуют, чтобы пациенты и люди, осуществляющие за ними уход, запрашивали одобрение перед использованием опиатов или других анальгетиков для обезболивания. Специалисты по паллиативной помощи и социальные работники должны принять все меры для адекватного лечения неизлечимых больных раком печени и желчных протоков.
д) Профилактика. Скрининг и надзор за заболеваемостью гепатоцеллюлярной карциномой улучшает исходы в отдельных популяциях пациентов, но польза рутинного скрининга и наблюдения установлена не для всех групп населения с повышенным риском и остается спорной. Представлены доказательства того, что программы вакцинации против HBV снижают заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой. Эффективная противовирусная терапия основного HBV у пациентов с активным вирусным гепатитом снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Результаты метаанализа 13 875 пациентов свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий в частоте развития или рецидивов гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с HCV, достигших устойчивого вирусологического ответа после противовирусной терапии прямого действия или терапии на основе интерферона. Профилактика и лечение связанных с алкоголем расстройств, ожирения и других нарушений, способствующих развитию неалкогольной жировой болезни печени, являются целесообразными мерами по снижению факторов риска развития гепатоцеллюлярной карциномы и сведения к минимуму текущего повреждения печени, но результаты проспективных исследований снижения риска развития рака ограниченны.
Индивидуальное прогнозирование риска развития гепатоцеллюлярной карциномы позволит в будущем более точно назначать превентивную XT с применением индивидуализированных схем, выявляя пациентов из группы высокого риска.
Опубликованы ограниченные доказательства, подтверждающие эффективность профилактических мер или скрининга рака желчных протоков. У больных первичным склерозирующим холангитом из группы повышенного риска развития холангиокарциномы можно рассмотреть возможность периодического скрининга посредством неинвазивной лучевой диагностики и определения уровня маркера СА-19-9 в сыворотке крови, но представлено достаточно ограниченное количество данных, подтверждающих его пользу.
е) Прогноз. Как правило, гепатоцеллюлярная карцинома и рак желчных протоков относятся к заболеваниям с плохим прогнозом. При гепатоцеллюлярной карциноме и внутрипеченочной холангиокарциноме общая 5-летняя выживаемость (в зависимости от стадии заболевания) - 20%.
У пациентов с локализованной гепатоцеллюлярной карциномой или внутрипеченочной холангиокарциномой 5-летняя относительная выживаемость приближается к 30%. Этот показатель значительно выше у больных с заболеванием первой стадии, получивших лечение в виде абляции, хирургического вмешательства или трансплантации, для которых 5-летняя выживаемость, обусловленная основным заболеванием, обычно составляет 60% или чуть больше. У больных метастатической гепатоцеллюлярной карциномой или холангиокарциномой 5-летняя выживаемость составляет <5%, а медиана общей выживаемости не достигает и 1 года.
Среди пациентов с аденокарциномой желчного пузыря 5-летняя общая выживаемость колеблется от 50% с опухолями стадии I и до менее 5% имеющих метастазы. Наблюдается высокая частота метастатических рецидивов даже среди пациентов, страдающих раком желчного пузыря, поддающегося резекции. Прогноз для пациентов с более редкими типами первичного рака печени (фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома, эндотелиоидная гемангиоэндотелиома печени или ангиосаркома печени) чрезвычайно разнороден и обычно основан на ограниченных данных ряда ретроспективных исследований.
