а) Локализованные почечно-клеточные злокачественные новообразования. До недавнего времени стандартом лечения пациентов с почечно-клеточной карциномой считалась радикальная нефрэктомия. В случае ЗНО почки радикальная нефрэктомия показана в рамках лечения ЗНО большого размера, локализованных в центральной части, которые фактически замещают большую часть нормальной почечной паренхимы; ЗНО, взаимосвязанных с регионарной аденопатией (доброкачественной или злокачественной этиологии); ЗНО, распространяющихся в НПВ или правое предсердие; а также ЗНО с явно метастатическим характером.
Нефрэктомию выполняют через боковой, чрезбрюшинный или трансторакальный разрез. Также выполняют удаление ипсилатерального надпочечника, удаление регионарных ЛУ необязательно и вызывает споры. В настоящее время ↑ частоты диагностики ЗНО небольшого размера → соответствующее ↓ числа пациентов, которым выполняют радикальную нефрэктомию, при этом они демонстрируют отличные показатели долгосрочной выживаемости.
Органосохраняющую операцию «резекция почки» (в целях контроля заболевания и сохранения функции почек) выполняют открытым или лапароскопическим доступом.
Лапароскопическая нефрэктомия - малоинвазивная альтернатива классической радикальной нефрэктомии. Резекция почки при ЗНО размером <7 см (независимо от того, выполняется она с открытым доступом или с применением малоинвазивного лапароскопического доступа) обеспечивает уровни местного контроля ЗНО и показатели выживаемости, аналогичные радикальной нефрэктомии.
Резекция почки ↓ риск развития почечной недостаточности в будущем. В пользу лечения с помощью резекции почки также выступает факт того, что ~35% ЗНО коры почек - вялотекущие папиллярные или хромофобные карциномы.
Почечно-клеточные карциномы устойчивы к лучевой терапии и к цитотоксической XT, в силу чего ни один из данных подходов не обладает эффективностью в рамках адъювантной терапии после нефрэктомии. Сунитиниб (ЛП, ингибитор тирозинкиназ) демонстрирует эффективность в рамках адъювантной терапии после нефрэктомии и благоприятное влияние на показатели выживаемости.
б) Метастатические почечно-клеточные злокачественные новообразования. У ~30% пациентов с почечно-клеточной карциномой диагностируют метастазы, у ~20-30% пациентов с хирургически удаленными первичными ЗНО наблюдается рецидив с метастазированием. Лечение метастазов в кости, множественных метастазов в ГМ осуществляют с применением лучевой терапии. Для облегчения боли пациентам может быть выполнена паллиативная нефрэктомия.
Хирургическое удаление первичного ЗНО - основной метод лечения даже при метастазах, → данная процедура ↑ выживаемость пациентов с метастатическими поражениями. Хирургическое удаление метастазов (метастазэктомия) также ↑ выживаемость, а в случае части пациентов может быть излечивающей. Эффективность хирургического удаления метастазов ↑ у пациентов с интервалом выживаемости без прогрессирования >1 года, у пациентов с единичным очагом метастазирования, а также у пациентов с метастазами в легкое. Долгосрочная выживаемость наблюдалась: единственное место резекции - легкое (~45%), ГМ (~20%).
У пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой монотерапия сунитинибом (50 мг/сут, в виде цикла продолжительностью 28 дней с перерывом 14 дней каждые 6 нед) демонстрирует эффективность, аналогичную нефрэктомии с последующим назначением сунитиниба. Почечно-клеточная карцинома устойчива к большинству традиционных ЛП, применяемых при XT, ответ наблюдается у <10% пациентов.
Иммунотерапия на основе IL-2 или IFN-α в прошлом считалась стандартным лечением пациентов с метастазами. Для ведения высоких доз IL-2 в/в (потенциально излечивающая терапия) требуется нахождение пациента в стационаре -> побочные эффекты, такие как гипотензия, отек легких, почечная недостаточность и нарушения со стороны ЦНС. Большинство токсических эффектов обратимы, а полный или частичный ответ наблюдается у 15-20% пациентов. ~4% пациентов достигают долгосрочной выживаемости без рецидива.
Терапия IFN-α менее токсична, нежели терапия IL-2, и обеспечивает общий ответ на уровне 15%, но не повышается долгосрочная выживаемость. Обратимая токсичность лечения IFN-α включает гриппоподобные симптомы, включая ↑ ТТ, озноб, миалгию, миелосупрессию и нарушение функции печени легкой степени тяжести. Ниволумаб (lgG4), АТл-ингибитор контрольных точек иммунного ответа рецептора запрограммированной клеточной смерти 1, которое избирательно блокирует взаимодействие между белком и его лигандами L1 и L2, предотвращая возможность ЗНО уклоняться от иммунных ответов хозяина.
Ниволумаб продемонстрировал клиническую эффективность при назначении как в качестве монотерапии [АЗ], так и в комбинации с иммунотерапевтическим АТл ипилимумабом, нацеленным на гликопротеин цитотоксических Т-лимфоцитов 4. В недавнем исследовании фазы III выполняли сравнение [ниволумаб + ипилимумаб] с ингибитором тирозинкиназы сунитинибом в рамках лечения пациентов с ранее не леченной светлоклеточной почечно-клеточной карциномой распространенной стадии. По результатам исследования наблюдали статистически значимую более высокую общую выживаемость и частоту объективного ответа у пациентов с заболеванием высокого и среднего риска, получавших комбинированную терапию.
Почечно-клеточная карцинома - лучший кандидат для разработки ЛП, направленных против мутации фон Гиппеля-Линдау. Результаты клинических исследований свидетельствуют об эффективности ингибиторов тирозинкиназы, таких как кабозантиниб, сунитиниб, акситиниб, пазопаниб и сорафениб, блокирующих действие VEGF и фактора роста тромбоцитов. Все ингибиторы тирокиназы одобрены для лечения метастатических поражений, но только сунитиниб одобрен для использования в рамках адъювантной терапии удаленных хирургическим методом первичных ЗНО с высоким риском рецидива. Общие побочные эффекты: повышенная утомляемость, диарея, АГ и ладонно-подошвенный синдром (состояние, при котором в местах сильного давления появляются волдыри).
Терапия [IFN + бевацизумаб (АТл, блокирующее рецептор VEGF)] превосходит монотерапию IFN и также одобрена в рамках первой линии терапии. Побочные эффекты: АГ и ↑ риска кровотечения.
В качестве первой линии терапии почечно-клеточной карциномы для лечения пациентов, у которых заболевание прогрессировало несмотря на терапию ингибиторами тирозинкиназы, также одобрены два ЛП, нацеленных на сигнальный путь рапамицина млекопитающих. Темсиролимус, в/в-ингибитор сигнального пути рапамицина млекопитающих, улучшает показатели выживаемости пациентов с нелеченым заболеванием высокого риска (наличие >3 факторов риска; см. далее), а эверолимус, пероральный ингибитор сигнального пути рапамицина млекопитающих, улучшает исходы у пациентов, которые ранее получали сунитиниб, сорафениб или бевацизумаб.
Наиболее распространенные побочные эффекты: повышенная утомляемость, кожная сыпь и язвы во рту. У больных ранее леченной почечно-клеточной карциномой продвинутой стадии одобренный FDA ингибитор контрольной точки рецептора запрограммированной клеточной смерти 1 (ниволумаб) способствует ↑ общей выживаемости и сопровождается меньшим количеством побочных эффектов тяжелой степени, нежели эверолимус.
Кабозантиниб, низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы для приема внутрь, нацеленный на рецепторы VEGF, роста гепатоцитов и AXL, улучшает выживаемость без прогрессирования по сравнению с эверолимусом у пациентов, у которых почечно-клеточная карцинома прогрессировала после первой линии таргетной терапии, направленной против рецепторов VEGF.
Ленватиниб (другой мулыитаргетный ингибитор тирозинкиназы рецепторов VEGF для приема внутрь, а также рецепторов фактора роста фибробластов, RET и рецептора факторов роста стволовых клеток) при назначении в комбинации с эверолимусом или в качестве монотерапии → улучшает показатели выживаемости без прогрессирования у пациентов, у которых метастатическая почечно-клеточная карцинома прогрессировала после первой линии таргетной терапии, направленной против рецепторов VEGF.
в) Прогноз. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость в случае удаленных посредством хирургического вмешательства неметастатических ЗНО коркового слоя почек существенно различаются в зависимости от множества факторов: возраста пациента, размера, стадии и патологоанатомических характеристик ЗНО (рис. ниже). Заболевание более поздней стадии сопряжено с худшим прогнозом, при этом долгосрочное выживание наблюдается у 20% пациентов с заболеванием стадии III и у <5% пациентов с заболеванием стадии IV.
Общая выживаемость после удаления локализованного злокачественного новообразования почки согласно патологоанатомической классификации первичного злокачественного новообразования. Кривая А показывает первичное злокачественное новообразование Т1; кривая В — первичное злокачественное новообразование Т2; кривая С — первичное злокачественное новообразование Т3, кривая D — первичное злокачественное новообразование Т4. (Категории «Т» соответствуют категориям «Т» по классификации TNM, продемонстрированной в табл. 4.)
Выживаемость без прогрессирования согласно патологоанатомической классификации первичного ЗНО. Кривая А показывает первичное ЗНО Т1; кривая В — первичное ЗНО Т2; кривая С — первичное ЗНО ТЗ, кривая D — первичное ЗНО Т4. (Категории «Т» соответствуют категориям «Т» по классификации TNM, продемонстрированной в табл. 4.)
Выживаемость без прогрессирования согласно стадии злокачественного новообразования: кривая А показывает стадию I; кривая В — стадию II; кривая С — стадию III; кривая D — стадию IV
Общая выживаемость в зависимости от возраста пациента: кривая А — возраст <40 лет; кривая В — возраст 40-49 лет; кривая С — возраст 50-59 лет; кривая D — возраст 60-69 лет; кривая Е — возраст 70-79 лет; кривая F — возраст >80 лет
Светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (один из наиболее распространенных гистологических подтипов почечно-клеточной карциномы) сопряжена с менее благоприятным прогнозом, нежели папиллярная почечно-клеточная карцинома; при хромофобной почечно-клеточной карциноме — самый благоприятный прогноз из всех подтипов. Что касается пациентов с метастатическим заболеванием, укорочению выживаемости способствуют пять клинических признаков: низкий функциональный статус, высокий уровень ЛДГ, низкий уровень Hb, высокий уровень кальция и отсутствие нефрэктомии в анамнезе.
Основываясь на данных относительно выживаемости пациентов, получавших иммунотерапию, выделяют три группы пациентов: благоприятный риск (факторы риска отсутствуют; средняя выживаемость ~20 мес); промежуточный риск (1-2 фактора риска; средняя выживаемость ~10 мес); высокий риск (>3 факторов риска; средняя выживаемость -4 мес). Иммунотерапия IL-2 и хирургическая резекция единичных метастазов обеспечивают долгосрочное выживание у небольшой доли пациентов с почечно-клеточным ЗНО. Стандарт лечения пациентов с метастатическим заболеванием в настоящее время — ЛП, направленные против VEGF, сигнального пути р_апа-мицина млекопитающих и рецептора запрограммированной клеточной смерти 1.
