а) Определение. Рак печени и желчных протоков включает гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному и аденокарциному желчного пузыря, а также другие менее распространенные злокачественные опухоли различной гистологии (Е-табл. 1, рис. 1).
Рисунок 1. Анатомия печени и желчных протоков. Гепатоцеллюлярная карцинома возникает из паренхимы печени, а холангиокарциномы возникают из эпителия желчных протоков внутри (внутрипеченочные или периферические) или снаружи (внепеченочные) печени. Опухоли, возникающие в месте слияния правого и левого желчных протоков в воротах печени, обозначают термином «внутрипротоковая холангиокарцинома» или «опухоль Клацкина»
Холангиокарциномы, в свою очередь, подразделяют на подклассы в зависимости от их анатомической локализации в желчных протоках: внутрипеченочные (также известные как периферические), внепеченочные, включающие проксимальные (также известные как опухоли Клацкина) и локализованные на дистальных участках.
Печень — частое место метастазирования других первичных ЗНО, в силу чего во время ДД опухолей печени необходимо принимать во внимание возможность метастазирования. В этой главе рассмотрены первичные ЗНО печени и желчных протоков. Описание метастазирования в печень представлено в других главах в соответствии с локализацией первичной опухоли.
б) Эпидемиология:
1. Гепатоцеллюлярная карцинома. Гепатоцеллюлярная карцинома — наиболее распространенная первичная опухоль печени и вторая ведущая причина смерти от рака во всем мире, на которую, согласно оценкам от 2012 г., ежегодно приходится 782 000 новых случаев и 746 тыс. случаев смерти.
Более 80% случаев гепатоцеллюлярной карциномы приходится на развивающиеся страны (рис. 2), что обусловлено высокой распространенностью факторов риска ее развития, в частности HBV и HCV. Тем не менее в развитых странах также наблюдается ↑ показателей заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой (Е-табл. 2).
Рисунок 2. Заболеваемость раком печени в мире. Наиболее высокая заболеваемость раком печени наблюдается в менее развитых регионах, особенно в Восточной и Юго-Восточной Азии, а также в Средней и Западной Африке
Ранее HBV и HCV в совокупности были причиной >80% всех случаев гепатоцеллюлярной карциномы во всем мире, но в настоящее время такие факторы риска, как НАЖБП, включающая СД и ожирение, — ведущая причина развития гепатоцеллюлярной карциномы в США (обходя по своим показателям нарушения, обусловленные чрезмерным употреблением алкоголя и HCV).
Ожирение, СД и метаболический синдром — факторы риска развития неалкогольной жировой болезни печени (нарушение, частота развития которого постоянно ↑, особенно в популяциях западных стран), которое приводит к развитию стеатогепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Гепатоцеллюлярные карциномы, ассоциированные с неалкогольной жировой болезнью печени и алкогольной болезнью печени, имеют аналогичное клиническое течение, но характерные черты, лежащие в основе этих двух заболеваний, различны.
Гепатоцеллюлярная карцинома у пациентов с неалкогольной болезнью печени до развития цирроза с большей вероятностью разовьется в более старшем возрасте с большей опухолевой нагрузкой и более высокой частотой рецидивов опухоли.
HBV — эндемическое заболевание в таких регионах, как Азия и Африка к югу от Сахары, и может передаваться по вертикальному механизму передачи плоду от матери. HCV (приобретенное заболевание, возникшее в результате употребления инъекционных наркотических средств или переливания крови) — еще один важный фактор риска развития гепатоцеллюлярной карциномы с заболеваемостью 2-8% в год среди пациентов с циррозом печени.
Другие факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы — HDV (для патогенности которого необходимо одновременное наличие инфекции HBV), мужской пол, наследственный гемохроматоз, дефицит α-1-антитрипсина, первичный билиарный холангит, аутоиммунный гепатит и воздействие афлатоксинов в результате их попадания в организм с пищей.
2. Рак желчных протоков. Несмотря на то что холангиокарцинома — редко встречаемый тип рака, она является наиболее частым первичным ЗНО желчных протоков и вторым по распространенности первичным раком печени после гепатоцеллюлярной карциномы. Чаще встречается внутрипеченочная холангиокарцинома.
Принимая во внимание, что большинство случаев носит спорадический характер, выделяют ряд нарушений или воздействий, которые способствуют ↑ риска развития холангиокарциномы: первичный склерозирующий холангит, ВЗК, вирусный гепатит, врожденные кисты холедоха или другие структурные аномалии желчных протоков, хронический панкреатит, ожирение, заражение кошачьей двуусткой, а также другие причины хронического холангита, аденом желчных протоков, болезни Кароли (редкое генетическое заболевание ЖВП) и СД.
Аденокарциномы желчного пузыря в США диагностируют редко, но, согласно оценкам от 2012 г., во всем мире на них ежегодно приходится 178 100 случаев. Наблюдается значительное различие заболеваемости в различных регионах, с более высокими показателями в Индии, регионах Южной Америки и Азии. Факторы риска развития аденокарциномы желчного пузыря — женский пол, хронический холелитиаз, хронический холецистит, полипы желчного пузыря в анамнезе и аномалии общего желчного протока.
Часто к факторам риска относят кальцификацию желчного пузыря («фарфоровый желчный пузырь»), но данное нарушение демонстрирует слабую связь с развитием рака.
3. Другие первичные раки печени. Другие типы первичных опухолей печени встречаются гораздо реже, а факторы риска их развития изучены плохо. Хронические воспалительные состояния, включая вирусный гепатит, могут способствовать развитию комбинированных гистологических опухолей печени. Воздействие поливинилхлорида способствует развитию ангиосаркомы печени. Фиброламеллярный вариант гепатоцеллюлярной карциномы чаще встречается у женщин. Опухоли гепатобластомы возникают у младенцев и детей и почти никогда у взрослых.
в) Патофизиология:
1. Гепатоцеллюлярная карцинома. Гепатоцеллюлярная карцинома — эпителиальное новообразование, которое возникает в результате злокачественной трансформации гепатоцитов печени (рис. 3). Считается, что патогенез гепатоцеллюлярной карциномы в большинстве случаев многоэтапный процесс, который запускается основным повреждением печени (например, вирусным гепатитом, стеатогепатитом, алкоголем, перегрузкой железом или воздействием афлатоксина).
Рисунок 3. Гистология гепатоцеллюлярной карциномы и холангиокарциномы. А. Гепатоцеллюлярная карцинома (40х) с характерными чертами в виде прозрачных клеток и включениями гиалина или телец Мэллори (отмечено стрелками). В. Гепатоцеллюлярная карцинома (40х) трабекулярного типа с небольшими клеточными изменениями. С. Внутрипротоковая холангиокарцинома (20х) с плотной фиброзной стромальной реакцией
Последующее воспаление, некроз, регенерация, обновление клеточной популяции и пролиферация приводят к прогрессивному накоплению генетических повреждений и соматических (приобретенных) мутаций. Могут возникнуть активация онкогенов или инактивация генов-супрессоров опухоли, дисплазия и впоследствии карцинома.
По результатам анализа когорты из 363 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в рамках проекта «Атлас ракового генома» (The Cancer Genome Atlas, TCGA) у 44% больных выявили промоторные мутации, приводящие к активации гена TERT (кодирует обратную транскриптазу теломеразы); у 31% — инактивацию опухолевого супрессора ТР53 и у 27% — активацию гена онкогена β-катенина (CTNNB1). Также описаны изменения в Wnt, клеточном цикле и путях ремоделирования хроматина.
При HBV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциноме уникальным механизмом злокачественной трансформации является прямая интеграция вирусной ДНК в геном хозяина, которая, по всей вероятности, благоприятствует определенным локусам, включая промотор гена TERT, что приводит к активации TERT аналогично событиям мутации промотора.
2. Рак желчных протоков. Холангиокарциномы — гистологически разнообразная группа эпителиальных раков, которые могут возникать из нескольких различных типов клеток в печени, включая эпителиальные клетки желчных протоков или печеночные клетки-предшественницы, и часто окружены плотной стромой с фибробластами, связанными с раком (см. рис. 3).
Холангиокарциномы связаны с основным воспалением и холестазом, которые активируют факторы роста и пролиферативный ответ. Гиперэкспрессия Notchl и АКТ участвует в процессе преобразования гепатоцитов в клетки-предшественницы холангиоцитов внутрипеченочной холангиокарциномы. Классифицируют рак желчных протоков на молекулярные и геномные подтипы в зависимости от мутационного статуса [например, мутации гена изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1) и слияния гена рецептора-2 фактора роста фибробластов (FGFR2), каждое из которых встречается в ~15% случаев внутрипеченочных холангиокарцином] и профиля экспрессии генов.
