а) Определение. Некоторые виды рака проявляются висцеральными или узловыми метастазами, подтвержденными биопсией, при отсутствии явного первичного очага.
Последующая клиническая оценка с тщательным сбором анамнеза, физикальным обследованием, полным подсчетом форменных элементов крови, скрининговыми и биохимическими анализами, КТ ГК и БП и другими радиологическими исследованиями, в зависимости от определенных симптомов или признаков, часто позволяет выявить расположение первичной опухоли и выяснить распространенность метастатического поражения. Если по результатам такой клинической оценки нельзя определить место первичной опухоли, то заболевание классифицируют в качестве «рака неизвестного первичного происхождения».
Иногда дополнительное клиническое, патологоанатомическое и генетическое обследование позволяет выявить первичное местоположение опухоли, но у большинства пациентов (до 90%) оно может остаться неизвестным в течение всего последующего клинического течения болезни.
б) Эпидемиология. У пациентов с невыявленным первичным очагом рака допускается, что он имеет небольшие размеры или, что менее вероятно, спонтанно регрессировал. До того как в диагностике стали использовать КТ или МРТ, большие серии аутопсий при опухолях неизвестного первичного происхождения выявляли первичный очаг (обычно диаметром <2 см) в 85% случаев, с наиболее типичными локализациями в ПЖЖ, легком и других участках ЖКТ.
Однако в нынешнюю эпоху КТ и МРТ аутопсия выявляет первичное местоположение опухоли лишь у 50-70% пациентов.
Примерно 4% всех больных раком имеют метастатическую болезнь без известного первичного очага. Так, в США она встречается ежегодно у 80 000 пациентов. Частота рака с неизвестным первичным очагом ↑ с возрастом, но его распространенность среди мужчин и женщин примерно одинакова.
в) Диагностика. Первоначальные клинические, рентгенологические и патологоанатомические исследования должны быть направлены не только на выявление первичного очага, но и на обнаружение тех опухолей, для которых специфические методы лечения могут быть наиболее действенными.
1. Биопсия и патологоанатомическая оценка. Диагноз «метастатический рак» следует вначале подтвердить биопсией наиболее легкодоступного очага. Для подтверждения диагноза «рак» часто достаточно ТИАБ, но она не дает нужного количества материала для оптимальной патологической оценки. Более обширная хирургическая или толстоигольная биопсия должна быть сделана при наличии технической возможности.
По результатам первоначальной микроскопии у 60% больных раком с неизвестным первичным очагом выявляют аденокарциному. Другие частые результаты световой микроскопии: малодифференцированная карцинома (25%), плоскоклеточная карцинома (10%) и малодифференцированное новообразование (при невозможности дифференцировать между карциномой, лимфомой, саркомой и меланомой) (5% случаев).
При малодифференцированных опухолях необходимо дополнительное гистологическое исследование. Иммуногистохимическое окрашивание обычно позволяет определить тканевое происхождение (например, карцинома, лимфома или саркома) малодифференцированного новообразования, а иногда позволяет идентифицировать герминогенные опухоли или нейроэндокринную карциному. У >50% таких пациентов будет обнаружена лимфома, лечение которой может быть крайне эффективным.
У пациентов с аденокарциномой патологоанатом редко когда может определить первичную локализацию с помощью обычной световой микроскопии. Иммуногистохимическое окрашивание позволяет сузить спектр диагностики, особенно с учетом клинических признаков. В некоторых ситуациях иммуногистохимическое окрашивание весьма специфично: для рака предстательной железы — ПСА; для рака МЖ — рецепторы эстрогена и прогестерона и для неходжкинской лимфомы — общий лейкоцитарный АГн. Другие предполагаемые диагнозы, по данным иммунопероксидазного окрашивания, включают меланомы, саркомы и нейроэндокринные опухоли.
Иногда электронная микроскопия или анализ опухолеспецифических хромосомных аномалий (i12p для герминогенных опухолей; t11:22 при опухоли Юинга; перестройки генов иммуноглобулина для неходжкинской лимфомы) полезны для оценки малодифференцированных опухолей, если другие патогистологические исследования не дают убедительных результатов.
Молекулярное профилирование опухоли меняет методы ведения больных раком с неизвестным первичным очагом. Профили экспрессии генов различны для разных нормальных тканей, а при раке обычно сохраняются профили экспрессии, аналогичные или даже идентичные тканям, из которых они происходят. В силу этого современное молекулярное профилирование, основанное на выявлении таких тканеспецифичных паттернов экспрессии генов, позволяет в 85-90% случаев правильно определить происхождение метастатических раковых заболеваний.
Несмотря на то что точность анализа экспрессии генов у больных раком с неизвестным первичным очагом пока не определена (отчасти из-за того, что большинство первичных опухолей никогда не проявляются), имеющиеся данные свидетельствуют о столь же высоком уровне точности. Поэтому в настоящее время молекулярный анализ профиля экспрессии генов в опухоли — рутинное дополнение к патогистологической оценке и показан тогда, когда гистологическое исследование не позволяет четко установить происхождение опухолевой ткани.
- Поиск первичной локализации. После завершения краткого и целенаправленного обследования, необходимого для постановки первоначального диагноза «рак с неизвестным первичным очагом» (см. выше раздел «Определение»), тщательно запланировать все дополнительные диагностические мероприятия (табл. 8). Значение ПЭТ для идентификации первичного очага неясно, так как не было показано, что этот метод предоставляет больше информации по сравнению с КТ.
Другие рутинные радиологические и эндоскопические исследования бессимптомных участков редко позволяют выявить первичный очаг и, следовательно, не рекомендуются. Уровни сывороточных онкомаркеров, включая карциноэмбриональный АГн, СА-125, СА-19-9 и СА-15-3, часто ↑ у больных раком с неизвестным первичным очагом, но их ↑ не является специфичным и не используется для выявления первичного очага. Однако они могут быть полезны для мониторинга ответа пациента на лечение.
Определенные клинические данные требуют дополнительной диагностической оценки. У всех мужчин с метастатической аденокарциномой следует выполнять измерения уровня ПСА в сыворотке крови. Маммография и МРТ МЖ — стандартные составляющие скрининга женщин с метастатической аденокарциномой, особенно если клинические признаки соответствуют метастатическому раку МЖ (например, поражение подмышечных ЛУ, плевральный выпот, литические или бластические костные метастазы).
У пациентов моложе 50 лет с малодифференцированной карциномой показан скрининг уровней ХГЧ и АФП в сыворотке крови в целях скрининга на предмет наличия герминогенных опухолей.
В случаях метастатической плоскоклеточной карциномы с вовлечением шейных ЛУ показано тщательное эндоскопическое обследование области головы и шеи, от носоглотки до гортани, с биопсией любых подозрительных участков. У пациентов с аденопатией в нижней части шеи, но при отсутствии первичного очага в области головы или шеи по результатам эндоскопии также рассмотреть возможность волоконно-оптической бронхоскопии. У пациентов с метастатической плоскоклеточной карциномой и поражением паховых ЛУ тщательно обследовать всю область промежности, в том числе с помощью аноскопии, урологического обследования и обследования ОМТ у женщин.
