Термин «паранеоплазия», который переводится как «наряду с раком», обычно использовали для обозначения отдаленных эффектов рака, которые нельзя отнести ни к прямой инвазии, ни к отдаленным метастазам. Эти синдромы могут быть первым признаком ЗНО и поражать до 15% больных раком (табл. 6).
Однако если исключить пациентов с кахексией, то их частота, вероятно, ↓ до нескольких процентов. Паранеопластические синдромы могут быть начальным признаком или симптомом основного ЗНО. До 2/3 паранеопластических синдромов проявляются до постановки диагноза ЗНО. В некоторых случаях паранеопластический синдром может сопутствовать относительно небольшим опухолям.
Выявление этих связей может привести к более ранней постановке диагноза и, возможно, к более эффективному лечению. Более того, один из отличительных признаков паранеопластического синдрома в том, что его протекание в целом соответствует течению опухоли. Поэтому эффективное лечение основного ЗНО часто сопровождается ослаблением или регрессией синдрома.
И наоборот, рецидив рака может означать повторное появление системных симптомов. Ниже представлен обзор многочисленных неврологических паранеопластических синдромов.
а) Неврологические паранеопластические синдромы. Разнообразные неврологические паранеопластические синдромы могут осложнять множество различных видов рака, из которых наиболее частая причина — мелкоклеточный рак легкого (табл. 7). Клиническая картина миастенического синдрома Ламберта-Итона очень похожа на проявления миастении, за исключением того, что при длительном произвольном сокращении мышечная сила ↑, а не ухудшается.
Мелкоклеточный рак легкого часто сопровождается паранеопластическим энцефалитом и подострыми сенсорными невропатиями. Симптомы часто включают асимметричное онемение и парестезии, а также признаки поражения заднего столба спинного мозга: потери проприоцепции и чувствительности к вибрации. Паранеопластическая дегенерация мозжечка может иметь острое начало и симулировать опухоль мозжечка.
Плазмоклеточная дискразия и некоторые лимфопролиферативные новообразования сопровождаются демиелинизирующими периферическими невропатиями и симптомами поражения двигательных нейронов, которые могут имитировать боковой амиотрофический склероз. Множество типов опухолей могут сопровождаться полимиозитом и дерматомиозитом.
Паранеопластические неврологические синдромы чаще встречаются при опухолях поздних стадий и редко выступают в качестве первоначального проявления, за исключением, возможно, мелкоклеточного рака легкого, плазмоклеточных дискразий и других лимфопролиферативных заболеваний. Паранеопластические неврологические синдромы могут проявлять клинический ответ при эффективном лечении опухоли, но они могут также и прогрессировать, несмотря на подобную терапию.
б) Кожные паранеопластические синдромы. Иногда трудно подтвердить наличие связи между кожными синдромами и обусловливающими их ЗНО. Как правило, патология кожи и рак протекают параллельно, и оба диагноза ставят примерно одновременно. Некоторые очаговые поражения кожи почти всегда связаны с ЗНО. Однако другие поражения неспецифичны и чаще всего наблюдаются при незлокачественных заболеваниях, что затрудняет или делает невозможным установление связи кожного заболевания с основным новообразованием.
Кроме того, результаты биопсий кожных поражений обычно неспецифичны, имея признаки, сходные с теми, которые есть и при отсутствии злокачественного заболевания. Образование аутоАТл, связанных с опухолью, редко связано с паранеопластическими дерматологическими синдромами, хотя может наблюдаться инфильтрация воспалительных клеток.
Выявление кожных поражений при ЗНО может быть крайне важным для ранней диагностики и успешного лечения рака, но некоторые синдромы наблюдаются исключительно на фоне неизлечимого заболевания поздней стадии. Эти кожные проявления могут означать как непосредственное опухолевое поражение кожи, так и отдаленные эффекты рака.
Как специфические, так и неспецифические дерматологические побочные эффекты наблюдаются также при использовании цитотоксических ХТ-ЛП, в том числе алкилирующих ЛП, антиметаболитов, антрациклинов, ингибиторов тирозинкиназы и ЛП для иммунотерапии.
Один из наиболее известных паранеопластических синдромов — acanthosis nigricans, папиллярно-пигментная дистрофия кожи, патогенез которой не выяснен. Эта опухоль может вырабатывать факторы, активирующие инсулиноподобные факторы роста или рецептор инсулина в кожной ткани. Известно, что многие опухоли продуцируют трансформирующий фактор роста-a), который может активировать рецепторы эпидермального фактора роста в коже, вызывая ее гиперпигментацию и утолщение.
Возникают кожные поражения в виде гиперпигментированных бородавок с бархатистой поверхностью в области шеи, подмышек, паха и на слизистых оболочках, включая губы, периокулярную область и задний проход. Несмотря на то что acanthosis nigricans протекает как доброкачественное заболевание, сопряженное с ожирением и эндокринопатией, его появление у пожилых людей, особенно при поражениях слизистой оболочки, часто ассоциировано с ЗНО ЖКТ, а также с другими видами аденокарцином. Эти поражения часто регрессируют по мере успешного лечения основной опухоли.
в) Ревматические паранеопластические синдромы. У пациентов с атипичной клинической картиной ревматических заболеваний (особенно у пожилых пациентов, больных с сопутствующими системными симптомами и пациентов, которые неожиданно плохо реагируют на традиционное противоревматическое лечение) важно рассмотреть возможность наличия первичного скрытого ЗНО. Прием ХТ-ЛП также может вызвать побочные эффекты ревматического характера.
Один из наиболее частых и специфичных ревматологических паранеопластических синдромов — гипертрофическая остеоартропатия, которая проявляется в виде олигоартрита или полиартрита дистальных суставов с утолщениями фаланг, болезненным периоститом дистальных длинных костей и синовиальными выпотами невоспалительного характера. Гипертрофическая остеоартропатия поражает до 10% пациентов с аденокарциномой легкого. Она также наблюдается при многих других ЗНО легкого, включая метастазы в легкие из других первичных очагов. Ее этиология неизвестна.
Лабораторные исследования часто выявляют повышенную СОЭ; на рентгенограммах отмечается линейная оссификация дистальных участков длинных костей, отделенная более прозрачной зоной от прилежащего коркового слоя кости (рис. ниже). Лечение — симптоматическое с назначением противовоспалительных ЛП. Успешное лечение основной опухоли также может способствовать ослаблению признаков и симптомов этого синдрома.
г) Почечный и печеночный паранеопластический синдромы. Наиболее частый почечный паранеопластический синдром — мембранозный гломерулонефрит, который может проявляться в виде протеинурии нефротических уровней, отека, АГ, гипоальбуминемии и микрогематурии. Наиболее частые из связанных с ним новообразований: аденокарцинома легкого, рак МЖ и аденокарцинома желудка. Лимфопролиферативные заболевания, особенно болезнь Ходжкина, могут вызвать нефропатию с минимальными нарушениями.
Почечная микроангиопатия может наблюдаться при криоглобулинемии, ассоциированной с гепатоцеллюлярным раком, связанным с гепатитом С. При почечно-клеточном раке может отмечаться паранеопластическая гепатопатия с повышенными уровнями печеночных ферментов и нарушенной синтетической функцией печени, но без признаков непосредственного поражения органа опухолью.
д) Гематологические паранеопластические синдромы. Наиболее частый иммунологический паранеопластический синдром — тромбоз, подробное описание которого представлено в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. У некоторых пациентов наблюдаются геморрагические паранеопластические синдромы, особенно ДВС, которое может отмечаться почти у всех пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом.
Приобретенная форма болезни фон Виллебранда может редко наблюдаться при лимфопролиферативных и миелопролиферативных заболеваниях, а у пациентов с раком предстательной железы в поздней стадии может возникать повышенный фибринолиз.
Анемия хронического заболевания — типичная патология при ЗНО любого типа. Истинная эритроцитарная аплазия — редкое заболевание, ассоциированное с доброкачественными или злокачественными тимомами.
Паранеопластическая гемолитическая анемия может наблюдаться на фоне тепловых или холодовых АТл, особенно у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Микроангиопатическая гемолитическая анемия с тромбоцитопенией представляет собой довольно частое осложнение различных аденокарцином. Эритроцитоз наблюдается при опухолях, продуцирующих эритропоэтин, в том числе при почечно-клеточном раке, гепатоцеллюлярных карциномах и гемангиобластомах мозжечка.
У пациентов с раком в поздней стадии может развиться лейкоцитоз, вызванный цитокинами на фоне отсутствия инфекции. При лимфопролиферативных заболеваниях, включая болезнь Ходжкина, может наблюдаться эозинофилия. Паранеопластический тромбоцитоз возникает у больных с опухолями, вырабатывающими ИЛ-6 или тромбопоэтин.
е) Лихорадка и кахексия. Лихорадочные состояния, ночные поты и кахексия — неспецифические симптомы, наблюдаемые в отсутствии инфекции или уже известного заболевания, предполагают диагноз первичного ЗНО. Цитокины, очевидно, играют патогенетическую роль в развитии лихорадки и кахексии. ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 и интерферон-γ вырабатываются в самой опухоли или ассоциированных с ней воспалительных клетках, например в макрофагах, что приводит к катаболическому расстройству.
Цитокины могут непосредственно вызывать лихорадочное состояние, действуя на уровне центра терморегуляции в гипоталамусе. Помимо опухолевой нагрузки и продукции цитокинов, кахексия может быть вызвана или усугубляться побочными эффектами противоопухолевой терапии, кишечной непроходимостью или нарушениями всасывания в кишечнике, вызванными опухолевой инфильтрацией и депрессией.
↑ температуры тела (ТТ) обычно носит циклический характер и может сопровождаться проливными ночными потами. Симптомы проходят по мере успешного лечения основной опухоли, а возврат лихорадочного состояния, как правило, предвещает рецидив. При невозможности или неэффективности лечения опухоли круглосуточный прием НПВС или ГКС значительно улучшает качество жизни пациентов.
Хотя лихорадка при онкологических заболеваниях чаще всего ассоциирована со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, ПКК и лейкозами, она может также возникать при других видах рака, особенно при наличии распространенных метастазов в печени.
Кахексия, или синдром истощения на фоне ракового заболевания, вероятно, наиболее частый отдельный паранеопластический синдром, поражающий до 80% больных. Этот синдром характеризуется анорексией, атрофией мышц, потерей п/к-жира и утомляемостью. Ее вероятная причина — дефицит белка, недостаточное всасывание в кишечнике, нарушения иммунной регуляции и ↑ оборота глюкозы в условиях повышенного расхода энергии, индуцированного опухолью. Успешное лечение основной опухоли позволяет обратить назад данный процесс.
Симптоматическое лечение пациентов в поздней стадии заболевания в лучшем случае дает скромный эффект. Применение мегестрола ацетата в жидкой форме и высоких концентрациях (максСД 400-800 мг) может улучшить аппетит и привести к ↑ МТ, но за счет задержки жидкости. Назначение анаморелина, перорального агониста рецепторов грелина, способствовало улучшению аппетита и анаболическим процессам и показало благоприятный характер клинического ответа в течение 3 мес у пациентов с синдромом раковой анорексии/кахексии.
Пероральный прием анаморелина в максСД 100 мг по сравнению с плацебо значительно ↑ мышечную МТ, но не ↑ силу кистей рук у больных раком легкого в поздней стадии.
