Согласно оценкам, ежегодно во всем мире выполняют ~70 тыс. ТГСК. По большей части их выполняют в целях лечения гематологических ЗНО, состояний недостаточности костного мозга, а также иммунной и ферментной недостаточности (рис. ниже).
Показания для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в США, переданные Центру международных исследований в области трансплантации клеток крови и костного мозга (Center for International Blood and Marrow Transplant Research). ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз; ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; ХЛЛ — хронический лимфолейкоз; ХМЛ — хронический миелолейкоз; БХ — болезнь Ходжкина; МДС/МПН — миелодиспластиче-ский синдром/миелопролиферативные ЗНО; НХЛ — неходжкинская лимфома; НПК — плазмоклеточные опухолевые заболевания
а) Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). ОМЛ стал одним из первых ЗНО, при котором эффективность демонстрирует любой вариант ТГСК. Аллогенная ТГСК способна обеспечить долгосрочную выживаемость 10% пациентов с рефрактерным ОМЛ.
Долгосрочная выживаемость и частота полного излечения составляют 20-40% у пациентов, получавших лечение во второй или последующей полной ремиссии, а частота излечения у пациентов, которым выполняли ТГСК в первой полной ремиссии, составляет 40-70%.
Результаты РКИ по сравнению аутологичной и аллогенной ТГСК с традиционной XT у пациентов с ОМЛ в первой полной ремиссии свидетельствуют об улучшении выживаемости без лейкоза при использовании обоих типов ТГСК. Однако данные расходятся в отношении степени улучшения показателей общей выживаемости.
Результаты нескольких метаанализов демонстрируют улучшение общей выживаемости при применении аллогенной ТГСК в первой полной ремиссии ОМЛ по сравнению с терапевтическими подходами без данного метода лечения у пациентов с цитогенетическими вариантами среднего и высокого риска, но не у пациентов с прогностически благоприятными вариантами ОМЛ.
Более поздние исследования указывают на важность наличия молекулярных мутаций. Например, пациенты с ОМЛ из группы промежуточного риска с нормальным кариотипом представляют собой гетерогенную группу в отношении прогноза, который связан с вариантами молекулярных мутаций.
У 1/3 пациентов с ОМЛ с нормальным кариотипом наблюдается наличие внутренней тандемной мутации FLT3, которая является предиктором плохого прогноза, и в случае таких пациентов, независимо от наличия у них других мутаций, прогноз может улучшить трансплантация HLA-совместимых ГСК от родственного донора.
б) Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Результаты традиционной ХТ ОЛЛ у детей превосходны, за исключением ОЛЛ с филадельфийской хромосомой (Ph). Однако у взрослых лиц, несмотря на достаточно частое достижение ремиссии после интенсивной индукционной терапии, вероятность рецидива при этом заболевании является высокой, в силу чего таким пациентам показана некоторая форма консолидирующей терапии, включая аллогенную ТГСК.
Неблагоприятные прогностические факторы включают наличие Ph-хромосомы, высокое количество лейкоцитов, пожилой возраст и наличие минимальной остаточной болезни. Результаты исследований свидетельствуют о том, что ТГСК улучшает общую выживаемость по сравнению с одной только традиционной ХТ, особенно у пациентов с Ph-хромосомой. Общий прогноз как для детей, так и для взрослых пациентов с рецидивом ОЛЛ относительно плохой, и общая стратегия терапии заключается в достижении второй полной ремиссии с последующей аллогенной ТГСК.
в) Миелодиспластический синдром. Единственным известным способом лечения миелодиспластического синдрома является аллогенная ТГСК. К сожалению, подавляющее большинство пациентов не могут рассматриваться в качестве кандидатов для данной терапии по многим причинам, включая пожилой возраст, наличие сопутствующих заболеваний, отсутствие подходящих доноров, отсутствие доступа к хорошо переносимым ЛП (азацитидин или леналидомид), а также предпочтения врача и пациента.
Наилучшие результаты терапия демонстрирует в случае относительно молодых пациентов, у которых болезнь находится на более раннем этапе развития и которые не получали никакой терапии в прошлом. Появляется все больше доказательств того, что аллогенная ТГСК пониженной интенсивности демонстрирует эффективность даже в случае достаточно пожилых пациентов с миелодиспластическим синдромом, и это важно, учитывая, что средний возраст постановки диагноза — 70-80 лет.
Результаты проспективного РКИ Европейского общества по трансплантации костного мозга (European Society for Blood and Marrow Transplantation) свидетельствуют о том, что режим кондиционирования пониженной интенсивности на основе бусульфана обеспечивает безрецидивную и общую выживаемость в течение >2 лет, что является аналогичным результатам миелоаблативного кондиционирования для аллогенной ТГСК при миелодиспластическом синдроме или вторичном ОМЛ.
Применение аутологичной ТГСК при лечении миелодиспластического синдрома остается экспериментальным.
г) Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ). Ранее аллогенная ТГСК являлась предпочтительным методом лечения ХМЛ, однако в настоящее время большинство пациентов с ХМЛ подвергаются успешному лечению ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), такими как иматиниб.
Следовательно, в большинстве случаев аллогенную ТГСК не назначают пациентам с ХМЛ в хронической фазе, в отличие от пациентов с ХМЛ фазе акселерации или в бластного криза, при развитии непереносимости к ИТК или отсутствии их эффективности, а также при ИТК-резистентных мутациях BCR-ABL.
Несмотря на плохие результаты аллогенной ТГСК при ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза, результаты посттрансплантационного лечения ИТК выглядят многообещающими. В эпоху ИТК забор аутологичных ГСК, даже у пациентов с отрицательным BCR-ABL (по результатам ПЦР с обратной транскрипцией), выполняется редко.
д) Миелопролиферативные новообразования. Миелопролиферативные ЗНО, такие как первичный миелофиброз, полицитемия истинная и эссенциальная тромбоцитемия, обычно носят хронический характер, но могут прогрессировать до фазы «истощения» и развития миелоидной метаплазии, которая характеризуется фиброзом костного мозга и, как правило, является предиктором неблагоприятного прогноза в виде прогрессирования до острого лейкоза с медианой выживаемости <3 лет.
Традиционные варианты терапии заболеваний в этой фазе являются ограниченными, а принятым стандартом лечения миелоидной метаплазии/миелофиброза является аллогенная ТГСК. При этом, публикуется все больше отчетов, свидетельствующих об эффективности немиелоаблативных аллогенных ТГСК в рамках лечения данной патологии в популяции пациентов пожилого возраста.
е) Неходжкинская лимфома. Несмотря на опубликованные отчеты, подтверждающие эффективность аллогенной, сингенной и аутологичной ТГСК для достижения долгосрочной выживаемости без рецидива и полного излечения пациентов с продвинутыми стадиями неходжкинских лимфом, в настоящее время аутологичная ТГСК остается принятым и одобренным стандартом лечения пациентов с первичной рефрактерной или чувствительной к ХТ рецидивирующей неходжкинской лимфомой со специфической гистологической структурой (включая наиболее частую — диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому).
Представлены крайне разносторонние доказательства сильного эффекта «трансплантат против лейкоза» в случае неходжкинских лимфом различных гистологических вариантов. В настоящее время отсутствует консенсусное мнение относительно того, для лечения какого гистологического варианта аллогенная ТГСК обладает эффективностью.
Аутологичную ТГСК применяли для лечения пациентов с вялотекущей фолликулярной неходжкинской лимфомой, в случае которой данная процедура позволяла достичь выживаемости без рецидивов у 60% пациентов. Однако, учитывая поздние рецидивы после ТГСК и длительную общую выживаемость, наблюдаемую при традиционной терапии, необходимо долгосрочное наблюдение для документального подтверждения эффективности этого подхода в рамках лечения пациентов с фолликулярной лимфомой.
Результаты нескольких исследований документально подтверждают наличие эффекта «трансплантат против опухоли» при лечении фолликулярной лимфомы и свидетельствуют о потенциальной ценности немиелоаблативных схем аллогенной ТГСК в рамках лечения заболевания данной гистологической структуры.
Что касается лимфомы из клеток мантийной зоны, необходимы дальнейшие проспективные РКИ. Тем не менее по всей вероятности аутологичная ТГСК способствует улучшению показателей выживаемости без прогрессирования и, возможно, общей выживаемости пациентов при ее назначении в рамках терапии первой линии. Данные результаты удалось улучшить за счет назначения поддерживающей терапии ритуксимабом после ТГСК. Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны из группы высокого риска рассматриваются в качестве потенциальных кандидатов на участие в РКИ, посвященных изучению роли немиелоаблативных аллогенных ТГСК.
ж) Лимфома Ходжкина. На основании результатов небольшого проспективного РКИ, проведенного в начале 1990-х гг., аутологичную ТГСК признали стандартной терапией пациентов с первичной рефрактерной и рецидивирующей лимфомой Ходжкина, у которых болезнь демонстрирует чувствительность к ХТ. Традиционный подход заключается в том, что пациентам сперва назначают ХТ второй линии, а затем — терапию высокими дозами ЛП и аутологичную ТГСК.
Аллогенная ТГСК играла ограниченную роль вследствие высокой эффективности аутологичной ТГСК, а также высокой токсичности при применении миелоаблативной аллогенной ТГСК. В настоящее время ведутся исследования в целях получения данных относительно эффективности аллогенной ТГСК пониженной интенсивности, особенно в рамках лечения пациентов, у которых возник рецидив после аутологичной ТГСК.
з) Множественная миелома. Разработка новых агентов (производные ЛП, обладающих иммуномодулирующим действием, и ингибиторы протеасом) для лечения множественной миеломы приводит к переоценке роли аутологичной ТГСК в рамках раннего лечения заболевания. Тем не менее стандартом лечения остается индукционная терапия новыми ЛП с последующим назначением аутологичной ТГСК.
Результаты проспективных РКИ по сравнению с одиночной и тандемной аутологичной ТГСК свидетельствуют о противоречивых результатах, однако общие показатели выживаемости выглядят схожими для обоих трансплантационных подходов. РКИ и неконтролируемые исследования выступают в пользу выполнения повторной аутологичной ТГСК пациентам, у которых произошел рецидив после первой аутологичной ТГСК, при условии, что продолжительность ответа составила >1 года после первой трансплантации.
и) Солидные опухоли. Высокодозная ХТ в сочетании с ТГСК демонстрирует эффективность в рамках лечения некоторых чувствительных к ХТ солидных опухолей, включая герминогенные опухоли и солидные опухоли детского возраста (например, нейробластома и опухоль Вильмса). У пациентов с герминогенными опухолями, у которых схемы ХТ на основе ЛП платины продемонстрировали неэффективность, назначение высокодозной ХТ и аутологичной ТГСК способствовало увеличению выживаемости без рецидива, включая пациентов с рефрактерной формой заболевания.
После первых многообещающих результатов применения аутологичной ТГСК для лечения генерализованного и метастатического рака МЖ, РКИ не продемонстрировали улучшения показателей выживаемости, и ТГСК более не выполняется в данной ситуации.
к) Доброкачественные заболевания. ТГСК также демонстрирует эффективность в рамках лечения доброкачественных заболеваний, включая апластическую анемию, талассемию, СКА, иммунодефицитные расстройства и врожденные болезни накопления. Эти показания, которые были одобрены недавно, в первую очередь предназначены для детей и молодых людей. Аллогенная ТГСК обеспечивает долгосрочную выживаемость без рецидива у >50% пациентов с апластической анемией тяжелой степени. По сравнению со стандартной иммуносупрессивной терапией аллогенная ТГСК с большей вероятностью позволяет добиться полного и стойкого устранения гематологических нарушений.
У пациентов с апластической анемией и непродолжительным трансфузионным анамнезом аллогенная ТГСК демонстрирует лучшие результаты. Пациентам с апластической анемией менее тяжелых степеней, пациентам >40 лет, а также тем, кому не осуществлен подбор совместимого родственного донора, перед рассмотрением целесообразности назначения аллогенной ТГСК обычно следует назначить иммуносупрессивную терапию.
Гемоглобинопатии поддаются лечению только посредством аллогенной ТГСК, а наиболее обширный опыт получен в отношении терапии β-талассемии. Наилучшие результаты получены в рамках трансплантации от HLA-идентичных родственных доноров, а также пациентам детского возраста. У взрослых заболевание, как правило, находится в более запущенном состоянии, наблюдается большая степень перегрузки железом и органной дисфункции, а следовательно, в данной когорте пациентов отмечается более высокая смертность в результате лечения. В настоящее время ведутся исследования немиелоаблативных схем кондиционирования.
Значительно меньше опыта имеется относительно лечения СКА отчасти из-за нежелания рассматривать аллогенную ТГСК в качестве возможного варианта терапии у пациентов с непредсказуемо изменчивым клиническим течением.
Уже ~20 лет ведутся исследования применения аутологичной ТГСК в рамках терапии тяжелых аутоиммунных заболеваний, включая СКВ, РА, склеродермию и рассеянный склероз. Стратегия лечения заключается в восстановлении функции иммунной системы без присутствия аутореактивных клонов Т-клеток. Результаты последних исследований демонстрируют клинически значимые ответы у пациентов со склеродермией и рассеянным склерозом тяжелых степеней.
Согласно результатам РКИ миелоаблативной аутологичной ТГСК по сравнению с инфузиями циклофосфамида: в/в 1 р/мес 12 мес, в рамках лечения взрослых пациентов со склеродермией тяжелой степени ТГСК демонстрирует долгосрочные преимущества, включая улучшение показателей общей выживаемости и выживаемости без рецидива за счет ожидаемого повышения токсичности. Наблюдается нежелание рассматривать аллогенную ТГСК в силу характерных для нее осложнений и летальности, поскольку в целом пациентам с аутоиммунными заболеваниями свойственна низкая вероятность смерти от основного заболевания.
