Клинические синдромы, связанные с эктопической продукцией гормонов, могут создавать особые диагностические дилеммы, быть причиной значительной заболеваемости или даже гибели больных раком, и их бывает трудно лечить (табл. 5).
Лечение этих синдромов включает одновременное лечение рака и синдрома, вызванного чрезмерной выработкой гормонов. Многие из эндокринных проявлений рака вызваны продукцией в опухоли малых полипептидных гормонов, некоторые из которых образуются в нейроэндокринных клетках определенного типа.
Такие клетки широко распространены в самых различных органах, часто происходят из нервного гребня и могут вырабатывать биогенные амины. Эти опухоли продуцируют, например, кортикотропин, АКТГ, кальцитонин, вазоактивный интестинальный пептид, рилизинг-гормоны соматотропина и кортикотропина, соматостатин и другие пептиды. Вторая группа опухолей, в целом происходящих из плоского эпителия, продуцирует белки, родственные ПТГ, и вазопрессин.
а) Гиперкальциемия при злокачественных опухолях. Гуморальная гиперкальциемия — один из наиболее частых эндокринных синдромов, относящихся к основному ЗНО. Существует несколько различных механизмов, лежащих в основе этого патофизиологического процесса, включающие эктопическую продукцию ПТГ с активацией рецептора ПТГ, усиленной дифференцировкой остеокластов и резорбцией кости с последующим развитием гиперкальциемии.
Одна из наиболее распространенных причин гиперкальциемии при ЗНО — эктопическая продукция белков, родственных ПТГ (а не самого ПТГ), несколькими отдельными типами опухолей, что наиболее характерно для плоскоклеточного рака, рака молочной железы (МЖ), почек и предстательной железы, а также нейроэндокринных опухолей и меланомы (см. табл. 5).
Повышенная выработка кальцитриола, который ↑ абсорбцию кальция с подавлением уровней ПТГ в сыворотке крови — еще одна причина злокачественной гиперкальциемии, которая чаще всего наблюдается у пациентов с лимфомой. Метастазы в кости, особенно у больных раком МЖ и миеломной болезнью, могут вызывать гиперкальциемию из-за повышенной местной продукции белков, родственных ПТГ, или других цитокинов, которые ↑ резорбцию кости.
Лечение злокачественной гиперкальциемии сходно с лечением при гиперпаратиреозе в том, что надо рано начинать борьбу с дегидратацией и инициировать солевой диурез. Для предотвращения переломов костей и повторной гиперкальциемии пациентам с уровнем кальция в сыворотке >13 мг/дл сперва назначают бисфосфонаты (как описано ранее), с последующим долговременным приемом бифосфонатов.
б) Другие синдромы с эктопической продукцией гормонов. Неадекватная секреция АКТГ встречается редко, но напоминает гипофизарную болезнь Иценко-Кушинга. К опухолям, которые продуцируют кортикотропин-рилизинг-гормон, относят медуллярный рак ЩЖ, рак предстательной железы и инсулярные опухоли.
Синдром эктопической секреции АКТГ может проявляться как классический синдром Кушинга со склонностью к кровоподтекам, абдоминальным ожирением, мышечной атрофией, АГ, СД и метаболическим алкалозом, хотя у многих пациентов, больных раком с эктопической продукцией АКТГ, наблюдается слишком скорая прогрессия для появления заметных клинических симптомов «кушингоида».
Выраженная гипокалиемия может быть на первом плане без классических особенностей синдрома Кушинга у пациентов с мелкоклеточным раком легкого.
Опухоль-ассоциированная гипогликемия, хотя и встречается редко, может быть результатом гиперпродукции инсулина опухолями инсулярных клеток ПЖЖ; недостаточного глюконеогенеза в печени, возникающего из-за ↓ функциональной массы печени при метастатической болезни, или гиперэкспрессии инсулиноподобного фактора роста II, способного активировать инсулиновые рецепторы у больных с большими забрюшинными саркомами или гепатоцеллюлярными карциномами.
В каждом из этих случаев можно назначить лечение с частым приемом пищи маленькими порциями, но успешное симптоматическое лечение гипогликемии может быть осложнено при отсутствии контроля над первичным опухолевым образованием или метастазами.
Клинический синдром неадекватной секреции АДГ вызывается эктопической продукцией вазопрессина, в первую очередь у пациентов с мелкоклеточным раком легкого или плоскоклеточным раком головы и шеи, а иногда и с первичными опухолями ГМ. Для него характерны гипонатриемия, гипоосмоляльность, избыточная экскреция натрия с мочой, непропорционально высокая осмоляльность мочи при низкой осмоляльности сыворотки и нормальной функцией почек, надпочечников и ЩЖ. Гипонатриемия при этом состоянии нормоволемическая.
Ограничение потребления жидкости (объема свободной воды) может обеспечить адекватное краткосрочное лечение симптоматической гипонатриемии. Однако лечение демеклоциклином, блокирующим действие вазопрессина на почки, обеспечивает более эффективную долгосрочную терапию.
