1. Цель лечения. На основе междисциплинарной оценки, при точно установленной стадии заболевания, можно определить, будет ли терапия направлена на излечение или являться паллиативной. Независимо от того, принимается ли решение официальным Советом по опухолям или консилиумом врачей разного профиля, важно добиться ясности относительно определенного выбора вариантов терапии (а также их потенциальных рисков и преимуществ, общих целей и альтернатив) с учетом пожеланий пациента и его семьи.
Это особенно нужно при наличии существенных побочных эффектов терапии (таких как при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого или рака пищевода). Если ЗНО поддается хирургическому лечению, то резекция зачастую - первоначальная альтернатива, если пациент не имеет противопоказаний в плане анестезии и в целом находится в приемлемом состоянии с учетом сопутствующих заболеваний. Простой способ оценки функционального статуса пациента - присвоение баллов по шкале оценки работоспособности (см. табл. 1).
Если ожидаемая продолжительность жизни ограничена или пациент не подходит для хирургического вмешательства, то можно применить более ограниченную тактику в виде паллиативной лучевой или системной терапии. Сейчас есть достаточно сведений о том, что объем хирургического вмешательства, необходимого для оптимального отдаленного исхода при некоторых солидных опухолях, можно ↓ посредством дооперационной, так называемой неоадъювантной ХТ, часто в рамках органосохраняющего подхода. Сопутствующие или последовательные методы мультимодального лечения также, в принципе, могут привести к длительным безрецидивным ремиссиям.
Когда для достижения наилучших исходов терапии необходимо сочетание навыков хирурга-онколога, онколога-радиолога и химиотерапевта, то необходимость координации помощи со стороны различных специалистов приобретает главную роль, а применение заранее определенных режимов лечения становится критически важным.
2. Терапевтическая парадигма и терапевтический индекс. Несмотря на то что терапевтическая парадигма в онкологии по-прежнему направлена на совершенствование мультидисциплинарной модели, она стала изменяться от проведения лечения в «максимально переносимой дозе» для нормальных тканей к персонализированной терапии, основанной на молекулярных характеристиках опухоли у пациента, а также индивидуальных генетических особенностях, которые могут влиять на переносимость лечения.
Благодаря тому, что наше понимание соматических мутаций при ЗНО у человека быстро расширяется, а также ввиду возможности создавать терапевтические молекулы, которые могут быть направлены на специфические дефекты репарации ДНК в опухолевых клетках, передачу сигналов факторов роста, энергетический баланс или иммунокомпетентность, разрабатываемый в настоящее время подход к лечению рака включает применение прогностических молекулярных маркеров («биомаркеров»), чтобы на их основе координировать все способы онкологической помощи на пользу конкретных пациентов. Так, в настоящее время в центре внимания онкологов находится разработка методов лечения, которые можно применять с высоким терапевтическим индексом (соотношение объема лечения, которое эффективно, с его дозой, вызывающей токсичность).
В эру прецизионной онкологии цель терапии рака - минимизация токсичности для нормальных тканей при сохранении качества жизни путем совершенствования методов терапии или процедур, направленных исключительно на специфические молекулярные взаимосвязи в опухолях.
б) Хирургическое лечение. Хирургические методы применяют для биопсии предполагаемого очага поражения, удаления первичной опухоли, шунтирования участков непроходимости, оказания паллиативной помощи и предотвращения рака у пациентов из группы высокого риска, связанного с генетической предрасположенностью или хроническими воспалительными состояниями. Хирургическое стадирование также позволяет установить степень тяжести заболевания. Например, хирургическое удаление большей части опухоли приносит пользу больным раком яичника из-за циторедукции при удалении всей видимой пораженной ткани, оставляя минимальную резидуальную опухоль, что может ↑ эффективность системной терапии.
Установка устройства для венозного доступа во время операции, если ее заранее спланировать, может устранить необходимость повторной хирургической анестезии.
Двусторонняя мастэктомия и сальпингоофорэктомия ↓ риск развития рака молочной железы (МЖ) и яичников, являясь методом выбора при их первичной профилактике у пациентов, генетически предрасположенных к этим ЗНО. Несмотря на то что данные хирургические вмешательства оказывают значительный эффект в плане профилактики рака, они могут сопровождаться выраженными негативными физическими и психосексуальными последствиями. Решения о проведении такой операции, снижающей риск заболевания - сложные и тяжелые с эмоциональной точки зрения. Пациентам необходимы ясная, понятная информация и консультации, а также достаточное время и поддержка, чтобы продумать свой выбор.
Хирургическое вмешательство - наиболее частый метод лечения локализованных раковых опухолей, таких как рак молочной железы (МЖ), рак ободочной и прямой кишки и рак легких, но его применение ограничено локализацией опухоли, ее распространенностью и отдаленными метастазами. Даже если опухоль нельзя убрать, хирургическая биопсия позволяет подтвердить диагноз и получить дополнительный материал для молекулярного анализа. Иногда можно выполнить шунтирование участка, перекрытого опухолью, временно облегчив состояние пациента.
В определенных обстоятельствах, когда первичная опухоль находится под контролем, удаление одного метастаза (метастазэктомия) может привести к долгосрочному выживанию. В качестве примера можно привести резекцию единичного метастаза в печень, выявленного во время колонэктомии по поводу колоректального рака. Множество хирургических методов, таких как РЧА или криоабляция, также может быть использовано для лечения метастазов в печени при тщательном отборе пациентов. Адъювантная терапия часто назначается после хирургического лечения в подобных ситуациях для лечения микрометастазов.
Тщательное выполнение реконструктивной хирургии после калечащих процедур крайне важно для долговременного физического и эмоционального благополучия пациентов. Такие примеры включают реконструкцию МЖ после мастэктомии и пластические хирургические процедуры для коррекции деформаций после операций в области головы и шеи.
в) Лучевая терапия. Ионизирующее излучение может быть подведено с помощью пучков высокоэнергетических лучей от линейного ускорителя (дистанционная лучевая терапия); посредством брахитерапии с применением запечатанных радиоактивных имплантатов, зерен, проволоки или пластин; или в/в, с применением радиоизотопов в свободном виде, а также связанных с АТл или другими таргетными молекулами. Облучение взаимодействует с молекулами воды, индуцируя свободные радикалы, в том числе гидроксильные радикалы, которые повреждают ДНК, белки и липидные мембраны, приводя к гибели клеток. Как и ХТ, лучевая терапия наиболее эффективна против быстро делящихся клеток, которые хорошо снабжаются кислородом. Радиационно-индуцированное повреждение ДНК может также повысить чувствительность к ХТ или иммунотерапии.
Целесообразность лучевой терапии имеет ограничения ввиду латентного распространения заболевания за пределы локального поля облучения, расположения опухолей позади нормальных тканей, которые надо предохранять, и наличия отдаленных метастазов. Толерантность нормальных тканей к облучению, различная для разных органов и тканей, часто мешает применить облучение в дозах, которые однозначно уничтожают опухоль. Лучевая терапия ограничена также гипоксией в тканях опухоли: большие объемные опухоли часто относительно радиоустойчивы, тогда хорошо оксигенированные опухоли более эффективно лечить даже при более низких дозах облучения. Помимо острых радиационных повреждений, имеются поздние эффекты лучевой терапии, в том числе вторичные ЗНО, как, например, рак МЖ, который может возникать спустя десятилетия после облучения через грудные поля при лечении болезни Ходжкина.
Лучевую терапию можно применять в качестве первичного лечения, компонента мультимодальной (комплексной) терапии, как адъювантное лечение а также в рамках паллиативной терапии. Как отдельный метод радиотерапия может излечивать ЗНО на ранних стадиях, например при раке гортани, шейки матки и предстательной железы. При органосохраняющей хирургии МЖ проводить лучевое воздействие на оставшуюся часть МЖ. Недавно были разработаны методики парциального облучения с применением трехмерного моделирования пучка от внешнего источника и использованы в некоторых случаях рака МЖ с опухолью определенной локализации и размеров. При локализованном раке предстательной железы имплантация радиоактивных зерен золота или палладия - альтернатива хирургической операции или облучению от внешнего источника.
Новые методы [лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT)], позволяют более точно подбирать дозу для мишени, тем самым ↓ повреждение окружающих здоровых тканей. Стереотаксическая лучевая терапия или методики «гамма-ножа» позволяют лечить первичные или метастатические опухоли ГМ размером до 3 см с повышенной точностью, сводя к минимуму повреждение нормальной ткани мозга. Протонная терапия получила широкое применение, особенно в рамках лечения рака предстательной железы начальной стадии, благодаря возможности местного воздействия излучения в более высоких дозах. Пока что нет РКИ, подтверждающих преимущество данного метода по сравнению с другими подходами с применением компьютерной техники для улучшения специфичности подведения дозы облучения (например, IMRT); его также используют для лечения меланом радужки глаза, опухолей основания черепа и некоторых ЗНО у детей.
Паллиативное облучение в малых и средних дозах применяют в целях облегчения симптомов рака, когда излечение больше не является целью терапии. Например, лучевая терапия позволяет облегчить симптоматику метастазов в ГМ, ослабить боли при наличии костных поражений, облегчить состояние при явлениях обструкции, а иногда и ↓ кровохарканье при раке легкого, или ослабить кровотечение при гинекологических новообразованиях. Радиоизотопы самария, стронция или радия, имеющие сродство к костной ткани, могут облегчить боли при метастазах в кости при раке предстательной железы или раке МЖ.
г) Системная терапия:
1. Фармакология злокачественных новообразований:
1.1 Принципы лечения. Основная цель онкофармакологии - разработка методов лечения, соответствующих чувствительности конкретных опухолей, которые могут быть проведены в тех дозах, которые воздействуют на молекулярную мишень с приемлемым терапевтическим индексом. Три свойства всех противораковых ЛП определяют их полезность для клинического эффекта: 1) фармакогенетика (как генетический фон или тканевая экспрессия генов изменяют токсичность для нормальных тканей или противоопухолевый эффект); 2) фармакодинамика или влияние ЛП (на опухоль/организм); 3) фармакокинетика.
1.2 Фармакогенетика. Фармакогенетика - изучение унаследованных индивидуальных различий в распределении и эффектах ЛП - имеет большое значение в терапии рака из-за полиморфизмов генов ферментов, метаболизирующих ЛП, что может вести к различиям в эффективности и токсичности многих ХТ-ЛП. В настоящее время известно, что ЛП, на обмен которых могут влиять генные полиморфизмы, включают тиопурины, фторурацил, иринотекан, таксаны и ЛП на основе платины. Может наблюдаться резкое ↑ токсичности у пациентов, которые являются гетерозиготами или гомозиготами по мутациям, ведущим к дефициту метаболизирующих ферментов.
В настоящее время для тиопуринов и иринотекана доступно тестирование фармакогенетических вариантов, которые позволяют прогнозировать измененную толерантность нормальных тканей.
1.3 Молекулярный таргетинг и фармакодинамика. За последние два десятилетия молекулярно-диагностическое тестирование для прогнозирования противоопухолевой активности гормональных ЛП и антагонистов HER2 стало частью рутинной онкологической практики. Но в недавнем прошлом показаны значительный рост применения молекулярно-диагностических тестов при разработке противораковых ЛП и последующее ↑ числа молекулярно-направленных и иммунотерапевтических противоопухолевых ЛП, которые назначают только после выявления специфических молекулярных нарушений (предсказывающих клинический ответ) в тканях первичной или метастатической опухоли пациента.
Типичные примеры таких пар «диагноз-ЛП» - мутация BCR-ABL при хроническом миелолейкозе и иматиниб, мутации EGFR при аденокарциноме легкого и эрлотиниб, транслокации тирозинкиназы ALK при аденокарциноме легкого и кризотиниб, а также мутации BRAFV600E при меланоме и вемурафениб. Таргетная молекулярная терапия может быть также направлена на экспрессию генов ошибочной репарации ДНК и ингибирование контрольных точек иммунитета. Недавние успехи в создании противораковых ЛП связаны также и с тем, что на ранних этапах процесса разработки показывают участие предполагаемых молекулярных мишеней в эффекте ЛП (например, доказательства ингибирования ферментов, дефосфорилирования белков или повреждения ДНК) в качестве первого шага к внедрению нового прогностического молекулярного теста в клинической практике.
2. Фармакокинетика и доставка препарата. Выбор дозы в онкологии критически важен, прежде всего из-за того, что противораковые ЛП обладают одним из самых низких терапевтических индексов. Если опухоль чувствительна к терапии, то более высокие дозы могут (или не могут) вести к большему эффекту, но они, вероятно, и будут более токсичными по отношению к нормальным тканям. Важнейший фактор, на основе которого подбирают дозу для каждого отдельного пациента, - клиренс ЛП из кровотока и, возможно, из различных физиологических сред (СМЖ, плевральных или перитонеальных выпотов) при его системном воздействии. Этот показатель представляет собой совокупность всех путей и механизмов, по которым ЛП может выводиться из организма, тем самым определяя дозу и ее коррекцию ввиду изменений метаболизма ЛП, его транспорта или нарушенной функции органа.
Несмотря на важность выработки четкого представления о сроках полужизни ЛП для установления исходного режима его дозирования, именно его содержание в кровотоке - определяющий фактор дозировки ЛП для безопасного назначения.
Другой аспект ЛП - расчет дозировки на площадь поверхности тела, в противоположность обычному дозированию (с фиксированным количеством ЛП) в онкологической практике. Несмотря на то что расчет доз на площадь тела уже давно применяют в онкологии (в отличие от других отраслей внутренних болезней), крайне мало данных поддерживают данный подход. Для большинства веществ, применяемых в обычной практике, вариабельность фармакокинетических параметров, определяемая эмпирическим путем, сильно различается от пациента к пациенту -в значительно большей мере, чем та, которую можно было бы обоснованно ↓ путем дозирования по весу или поверхности тела.
2.1 Способы введения лекарственных средств. До одобрения в 2001 г. иматиниба, назначаемого перорально для лечения хронического миелолейкоза, большинство противоопухолевых средств разработаны для парентерального применения. Однако, несмотря на то что в/в-введение сохраняет свою актуальность, многие новые противоопухолевые вещества созданы для перорального приема. Это изменение способа введения новых ЛП выдвигает на первый план множество проблем доставки тех ЛП, которые ранее обычно не рассматривались для применения в онкологической клинике, такие как соблюдение режима лечения (принимает ли пациент предписанный ЛП), влияние приема пищи на его абсорбцию, рвота до момента всасывания ЛП в кишечном тракте, первичный этап метаболизма в печени или кишечнике и затруднения при глотании.
Например, при пероральном приеме лапатиниба (анти-HER1/2 ЛП) его всасывание в кишечнике может 10-кратно изменяться в зависимости от того, принимался ли ЛП во время еды или натощак.
Помимо в/в или перорального приема, противоопухолевые ЛП могут назначить пациенту интратекально (для преодоления ГЭБ) в целях лечения или профилактики менингеального распространения лейкоза; внутрипузырную терапию рака мочевого пузыря ранней стадии; внутриартериальное введение фторпиримидинов или других веществ для лечения метастазов рака толстой кишки или гепатоцеллюлярной карциномы в печень и внутрибрюшинное введение ЛП (например, ЛП платины) для лечения рака яичников, что позволяет добиться большей выживаемости по сравнению с их в/в-введением. Почти во всех случаях введение противоопухолевых средств иными путями, нежели пероральный или в/в, требует непосредственного участия специалиста-онколога.
2.2 Клинические исследования. Клинические исследования в онкологии определяются этапами тестирования новых диагностических подходов, терапевтических веществ, чтобы определить, станут ли они частью стандартного лечения терапии больных с онкологическими заболеваниями. Во время интервенционных (нежели наблюдательных) клинических исследований их участникам назначают специфическое лечение или процедуры и оценивают эффекты этих вмешательств. Для клинических исследований новых противоопухолевых ЛП FDA установил несколько этапов в процессе их разработки. Поисковые исследования новых ЛП, впервые изучаемых у человека (исследования нулевой фазы), можно проводить с участием ограниченного количества пациентов, чтобы уточнить их механизм действия или биораспределение, а также дозирование для более крупных исследований.
Исследования фазы I определяют (применяя разные стратегии эскалации дозы) ту максимальную дозу, которую можно безопасно вводить человеку, и наиболее подходящую схему назначения ЛП, а также его фармакокинетический (и в последнее время - фармакодинамический) профиль. Исследования фазы II часто включают 50-150 пациентов и направлены на проверку ЛП для определения его эффективности и профиля побочных эффектов при определенном ЗНО (или при определенной онкогенной молекулярной аномалии). Если ЛП проявляет противоопухолевую активность в рамках исследования фазы II, то проводятся испытания III фазы, чтобы сравнить эффективность экспериментального лечения с результатами контрольной группы, получающей стандартное лечение. В большинстве исследований фазы III пациентов случайным образом распределяют для нового или стандартного лечения, чтобы избежать предвзятой оценки результатов испытания.
Наконец, после одобрения нового ЛП в FDA, обычно на основе результатов III фазы, могут проводиться исследования фазы IV, чтобы собрать сведения о безопасности ЛП в больших популяциях пациентов для определения частоты побочных эффектов, которые могут быть редкими, но серьезными.
Традиционный дизайн II фазы исследований предусматривает проверку одного типа терапии одновременно в гетерогенной группе пациентов и поэтому не является эффективным в плане использования клинических ресурсов. Адаптивные клинические исследования с участием нескольких групп больных могут ответить на ряд вопросов одновременно и более эффективно путем подбора таргетных методов лечения для тех больных раком, которые с большей вероятностью выиграют от их применения. Например, в исследованиях рака молочной железы (МЖ) I-SPY2 используют платформу, где сравнивают до 12 экспериментальных методов лечения с одной общей контрольной группой в подгруппах больных раком МЖ с десятью различными наборами биомаркеров.
Новые ЛП поступают на клинические испытания по мере их разработки и прохождения фазы I и уходят (исключаются) с этой платформы с оценкой их шансов на будущий успех в фазе III испытаний с предварительно заданной выборкой пациентов. Несмотря на ряд существенных нерешенных проблем с адаптивной стратегией, она, вероятно, станет важным дополнением к перечню дизайна клинических исследований.
2.3 Взаимодействия лекарственных средств. Многие взаимодействия ЛП влияют на профиль токсичности противоопухолевых средств, в основном из-за того, что одновременное введение второго ЛП изменяет клиренс противоракового ЛП, потенциально усиливая побочные эффекты, если клиренс ↓, или уменьшая эффективность ввиду сниженного содержания ЛП. Чаще всего эти взаимодействия возникают из-за того, что один из ЛП влияет на метаболизм другого, ингибируя или усиливая активность изоформ цитохрома Р450 (таких как CYP3A) в печени. Это особенно справедливо относительно пероральных ЛП, таких как иматиниб, кризотиниб, энзалутамид, пазопаниб и лапатиниб. Сопутствующие (вызванные ЛП), а также генетические изменения белков, регулирующих транспорт противораковых веществ в опухолевых клетках и нормальных клеточных мембранах, таких как эффлюксные насосы, также влияют на чувствительность или резистентность ко многим классам противоопухолевых средств.
Например, некоторые вещества, хорошо известные как индукторы метаболизма в печени (фенитоин и рифампин), индуцируют также и экспрессию белков-транспортеров ЛП.
2.4 Комбинированная терапия. Практически все схемы ХТ, созданные для лечения онкогема-тологических заболеваний или солидных опухолей, основаны на комбинации активных веществ. Комбинированная ХТ обычно более эффективна по сравнению с применением отдельных ЛП при адъювантной, а также неоадъювантной терапии. Лучшие результаты, достигнутые при комбинированной ХТ, можно объяснить несколькими причинами. Механизмы устойчивости к какому-либо отдельному веществу почти всегда имеются в геноме опухолевых клеток на момент постановки диагноза, даже в чувствительных к лечению опухолях.
Опухоли, которые изначально чувствительны к системной терапии, быстро приобретают устойчивость к отдельным ЛП либо в результате селекции предсуществующего клона устойчивых опухолевых клеток, либо в результате множества потенциально приобретенных молекулярных изменений (например, повышенный эффлюкс ЛП, ↑ репарации ДНК, нечувствительность к апоптозу), вызывающих клиническую резистентность к ЛП.
Комбинированная терапия может повлиять на эти факторы, обеспечивая более широкий спектр механизмов действия ЛП против исходно резистентных опухолевых клеток, предотвращая или замедляя отбор клонов, устойчивых к лечению.
При разработке режимов комбинированной системной терапии надо придерживаться ряда принципов (табл. 3). В случае стандартных цитотоксических веществ каждый ЛП в рамках комбинированной терапии должен быть активным против опухоли, и все ЛП следует назначать в оптимальной дозе и по надлежащему графику. ЛП должны обладать разными механизмами противоопухолевой активности, а также разными профилями токсичности. Кроме того, их следует назначать со стабильными интервалами для возможно более кратковременного воздействия. Назначение молекулярно-направленных веществ в рамках комбинированной терапии требует, чтобы каждое из них воздействовало на специфическую мишень, а двойное ингибирование мишени приводило к дополнительному подавлению роста опухоли. Токсичность таргетных ЛП должна быть умеренной, чтобы обеспечить их длительное применение, а также максимальное ингибирование мишени.
2.5 Терапевтические ситуации. Системная терапия используется в различных клинических ситуациях, с методами хирургии и лучевой терапии или без них, а также до их применения, во время или после их осуществления (табл. 4). Многие экспериментальные данные позволяют допустить, что ЗНО наиболее чувствительны к ХТ на ранних стадиях роста из-за большей доли растущих клеток и более короткого клеточного цикла. Так, данная доза цитотоксического ЛП может оказывать больший терапевтический эффект в отношении быстрорастущей опухоли, нежели против более крупного ЗНО, находящегося в состоянии покоя.
Неоадъювантная терапия, также именуемая первичной или индукционной системной терапией, применяется до хирургического лечения или лучевой терапии для ↓ размера местнораспространенного рака, тем самым позволяя выполнить более полную резекцию или уничтожить невыявляемые метастазы. Она также дает возможность оценить эффективность лечения с помощью гистологического и молекулярного анализа удаленной ткани. Этот подход чаще всего используют при местнораспространенном раке МЖ.
Органосохраняющая терапия - другая область применения ХТ, лучевой терапии или обоих этих методов для сохранения органов, которые были бы удалены хирургическим путем в целях излечения пациента. Этот метод часто эффективен у больных раком гортани, пищевода и анальной области.
Адъювантную ХТ используют для лечения пациентов, у которых первичная опухоль и все проявления рака (например, регионарные ЛУ) удалены хирургическим путем или окончательно пролечены посредством радиотерапии, но имеющих высокий риск рецидива из-за пораженных ЛХ а также определенных морфологических или биологических характеристик данной опухоли. Типичные примеры - опухоли МЖ и рак толстой кишки. Для таких случаев не применимы типичные показатели оценки ХТ, такие как сокращение размеров опухоли при последовательных рентгенологических обследованиях. Вместо них основные показатели терапевтического эффекта - безрецидивная выживаемость и общая выживаемость. Невозможно определить преимущества адъювантной терапии для отдельных пациентов, и, следовательно, решения обычно основываются на данных, полученных в клинических исследованиях.
2.6 Оценка ответа. Оценка ответа на терапию, которая обычно выполняется с помощью RECIST (Критерии оценки ответа солидных опухолей - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), в большой мере зависит от размера опухоли, определяемого либо прямым измерением, либо по результатам диагностической визуализации с применением заранее определенных категорий. Выделяют следующие категории ответа: «полный ответ» -с полным исчезновением опухоли и коррекцией связанных с опухолью изменений после двух измерений с интервалом не менее 4 нед; «частичный ответ», который определяется как ↓ на >30% суммы длинных диаметров целевых очагов (до 5 объектов в органе), подтвержденное повторными измерениями через 4 нед; «прогрессирование заболевания» - ↑ на >20% наименьшей суммы длинных диаметров целевых очагов или появление новых опухолей; и «стабильное заболевание» - при несоответствии критериям частичного ответа и прогрессирования заболевания.
Эффект лечения при лейкозах оценивают с помощью биопсии костного мозга и молекулярных диагностических тестов на остаточную болезнь, а при множественной миеломе - обычно путем определения моноклональных белков, подсчета клеток периферической крови и доли злокачественных плазматических клеток в образцах костного мозга, а также визуализации костных очагов. Точная оценка ответа на системную терапию весьма важна из-за тесной взаимосвязи между степенью ответа и длительностью контроля заболевания.
3. Классы терапевтических средств:
3.1 Цитотоксические средства, небольшие молекулы-мишени и антитела. Фармакологические свойства наиболее часто назначаемых цитотоксических и молекулярно-направленных ХТ-агентов и АТл, одобренных FDA, а также наиболее распространенные показания к их применению описаны в табл. 2 и представлены в расширенном виде в Е-табл. 1. В любом случае перед началом терапии нужно запросить текущую информацию у производителя.
Назначение ХТ лучше всего делать специально обученному человеку ввиду вдвойне высокого риска реакций гиперчувствительности и экстравазации. В табл. 2 не указано никаких доз или схем терапии, так как эти ЛП часто назначают в рамках комбинированной терапии, и дозы каждого ЛП могут ↓ при их сочетанном применении. Лечение особых групп пациентов, включая больных выраженным ожирением, беременных, пожилых людей и пациентов с нарушением функцией конечных органов (органов-мишеней), рассматривается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Если не указано иное, большинство цитотоксических XT-агентов могут в определенной степени вызывать тошноту и рвоту, подавление кроветворения, алопецию, мукозит и/или диарею после лечения. Многие ЛП также тератогенные, мутагенные и канцерогенные. ЛП, которые обычно используют для профилактики токсичности этих ЛП, также включены в табл. 2.
За последние 10 лет несколько десятков низкомолекулярных противоопухолевых веществ с более точно направленными механизмами действия включены в стандарты онкологической практики (см. табл. 2). Хотя молекулярные взаимосвязи внутри опухолевых клеток, на которые нацелены данные вещества, имеют широкий диапазон (включая факторы роста тирозинкиназ или их рецепторы), эти ЛП функционально намного более специфичны, нежели средства системной терапии предыдущих поколений. Это позволяет лучше понять клинические ситуации, в которых определенные ЛП могут быть более выгодны, а также дает возможность разработки ЛП для лечения определенных опухолей на основе их генетически обусловленной чувствительности. Также проявления токсичности молекулярно-направленных ЛП чаще всего отражают биохимические изменения, контролирующие нормальную функцию органа, а не общую картину токсичности, соответствующую повреждению быстрорастущих тканей, таких как костный мозг или ЖКТ.
Текущие исследования направлены на выяснение конкретных мутационных профилей в клинике, которые можно использовать в проспективном отборе пациентов для лечения.
Разработка моноклональных АТл, направленных против белков или других молекулярных детерминант, обнаруженных в раковых клетках, - дополнительный подход к молекулярному таргетированию системной терапии. В качестве примера можно привести цетуксимаб (нацеленный на рецептор эпидермального фактора роста), ритуксимаб (нацеленный на поверхностный АГн CD20+ В-лимфоцитов) и трастузумаб, который блокирует HER2. Эти моноклональные АТл можно использовать отдельно или в форме рекомбинантных биспецифических/мультиспецифических АТл (обеспечивают нацеливание на многофункциональный рецептор), или радиоактивно меченых ЛП, или конъюгированных с другим цитотоксином для ↑ уничтожения клеток.
Радиоиммуноконъюгированные АТл продемонстрировали наибольшую эффективность в рамках лечения неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза. Эффективность моноклональных АТл при определенных типах опухолей отлична от того эффекта, которые проявляют малые молекулы, разработанные против той же мишени, отчасти из-за индукции иммунологически опосредованных механизмов уничтожения опухолевых клеток, которые уникальны для АТл.
Основная проблема таргетной терапии ЗНО - частое развитие устойчивости к ЛП. Различным типам рака свойственна обширная внутриопухолевая генетическая гетерогенность, и устойчивость к молекулярно-направленной терапии может возникать в результате выборочного роста ранее существовавших субклонов в основной массе опухоли, которые несут мутации, устойчивые к ЛП, и имеют преимущество в выживаемости.
3.2 Гормональная терапия. Эндокринная или гормональная терапия рака, самая ранняя форма системной терапии, почти полностью ограничивается лечением рака МЖ и раком предстательной железы. Считается, что большинство случаев рака МЖ в пременопаузальном периоде находятся под влиянием эстрогенов, и гормональная депривация (абляция) позволяет достичь долгосрочных ответов у правильно отобранных пациенток (с наличием рецепторов эстрогена и/или прогестерона и преимущественно поражением мягких тканей или костей). Антиэстрогенный ЛП тамоксифен эффективен при лечении рака МЖ и может ↓ частоту его развития у женщин в контралатеральной МЖ как в пре-, так и в постменопаузальном периоде. Он также обладает эстрогеноподобной активностью, которая связана с более высокой частотой развития рака эндометрия.
Женщины в постменопаузальном периоде, которые являются кандидатами на гормональную терапию, также могут отвечать и на терапию тамоксифеном. Однако ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, эксеместан), которые ↓ превращение метаболитов жира и мышц в эстрогены, оказались более эффективными, чем тамоксифен, в терапии первой линии как в рамках адъювантной терапии, так и при метастазах опухоли.
Рак предстательной железы обычно андрогензависим, и андроген-депримирующая терапия может вызывать значимый клинический ответ. Недавнее появление более мощных ингибиторов биосинтеза андрогенов (абиратерон) и передачи сигнала, опосредованного рецепторами андрогенов (энзалутамид), в еще большей мере расширило диапазон и эффективность андрогенной депримирующей терапии этого заболевания.
ГКС, наиболее типичные из которых - преднизон или дексаметазон, широко используются для лечения гематологических ЗНО и солидных опухолей. ГКС проявляют противоопухолевое действие при болезни Ходжкина, неходжкинских лимфомах и множественной миеломе. У пациентов с солидными опухолями их назначают в качестве противорвотных ЛП и для облегчения симптомов отека ГМ в случаях метастазов в ЦНС или в качестве дополнения к лучевой терапии при метастазах в спинной мозг.
3.3 Эпигенетическая терапия. Подобно тому как мутации ДНК способствуют прогрессированию опухоли, эпигенетические изменения транскрипции ДНК участвуют в росте опухолей и их резистентности к XT. Два наиболее изученных эпигенетических механизма - метилирование ДНК и модификация гистонов. Метилирование ДНК контролируется метилтрансферазами ДНК (DNMT), а модификация гистонов (ацетилирование) -гистонацетилтрансферазами (HAT). Ингибиторы DNMT (азацитидин и децитабин) вызывают длительный ответ и ↑ выживаемости у пациентов с миелодиспластическим синдромом. Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) вориностат и ромидепсин показали свою клиническую эффективность при лечении Т-клеточной лимфомы кожи. Кроме того, эпигенетическая терапия может ↓ резистентность к XT при некоторых типах опухолей.
Обнаружено также, что ингибиторы DNMT обладают иммуноопосредованным механизмом действия. Они могут ↑ эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (см. следующий раздел ниже «Иммунотерапия»). Поэтому в текущих клинических исследованиях проверяют сочетанные эффекты эпигенетической терапии и иммунотерапии при лечении рака.
3.4 Иммунотерапия. Ряд новых подходов к совершенствованию иммунотерапии рака за счет блокировки негативного влияния опухолей на иммунную систему дали существенные клинические преимущества пациентам с различными распространенными формами рака, включая меланому, рак почек, мочевого пузыря, области головы и шеи и рак легкого, а также лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому. Терапия, направленная на иммунные контрольные точки, воздействует на регуляторные пути в Т-лимфоцитах, ↑ их противоопухолевые иммунные реакции. Цель этой формы терапии состоит не в активации иммунной системы для атаки определенных мишеней на опухолевых клетках, но, скорее, в снятии путей ингибирования, которые блокируют эффективные противоопухолевые Т-клеточные ответы. Выживаемость мужчин и женщин с метастатической меланомой значительно ↑ после лечения АТл (ипилимумаб, анти-CTLA-4), которое нейтрализует белки, защищающие опухолевые клетки от разрушения иммунной системой.
Дополнительные АТл против других контрольных иммунных точек (анти-PD-l и анти-PD-L1) дают значительные клинические преимущества при лечении пациентов с меланомой, раком почек, немелкоклеточным раком легкого и множеством других солидных опухолей и лимфом. Однако у пациентов, леченных ингибиторами контрольных точек, может возникнуть острая кардиотоксичность. Другой подход к иммунотерапии рака - адоптивный перенос клеток, при котором модифицируют собственные иммунные клетки пациента для распознавания и атаки их собственных опухолей. В рамках этой так называемой CAR-T-клеточной терапии Т-лимфоциты, собранные у пациента, подвергают генетической модификации, чтобы они могли производить специальные поверхностные рецепторы (химерные АГн-рецепторы, CAR).
Впечатляющие данные о клинических исходах при использовании CAR-T-клеток против CD19 у пациентов с В-клеточными ЗНО ↑ энтузиазм в отношении этого подхода и привели к одобрению со стороны FDA применения CAR-T-клеток при остром лейкозе у детей и некоторых формах рефрактерных неходжкинских лимфом, несмотря на высокий риск развития острых неврологических осложнений.
3.5 Лекарственные препараты для профилактики или лечения токсичности. Кроме гемопоэтических факторов роста, используемых для ↓ побочных эффектов системной противоопухолевой терапии на костный мозг (обсуждаемых далее в разделе «Лечение осложнений»), есть и ЛП для ослабления существенных побочных эффектов цитотоксической XT (см. табл. 2). К ним относятся: дексразоксан (хелатор железа), способный предотвратить кардиотоксичность антрациклинов (доксорубицина и даунорубицина); кальция фолинат (Лейковорин), который может ослабить побочные эффекты антагонистов фолиевой кислоты на кроветворение, и месна-/тиолсодержащее соединение, блокирующее повреждение слизистой оболочки мочевого пузыря метаболитами циклофосфамида. Уридина триацетат одобрен лечения пациентов при передозировке фторурацила или капецитабина либо при развитии тяжелых или жизнеугрожающих токсических эффектов в течение четырех дней их приема.
д) Трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток. Поскольку подавление кроветворения - основной вид токсичности, ограничивающий дозировку большинства ХТ-веществ, были разработаны подходы к заготовке плюрипотентных стволовых клеток костного мозга, периферической крови или, реже, пуповинной крови до начала XT, повреждающей костный мозг, чтобы эти стволовые клетки могли быть позже повторно перелиты. Этот метод наиболее эффективен при острых лейкозах, рецидивирующих лимфомах и герминогенных опухолях. Эффективность этого подхода ограничивается невозможностью полностью устранить раковые клетки, скорее нежели риском неприживления трансплантата. Трансплантаты могут быть сингенными (от генетически идентичного близнеца), аутологичными (от самого пациента), аллогенными (от совместимого донора, например родного брата, сестры или родителя, или от совместимого неродственного донора).
Немиелоаблятивная трансплантация гемопоэтических клеток, которая не подавляет миелопоэз полностью, имеет сниженную токсичность и позволяет лечить пожилых и ослабленных пациентов. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток подробно обсуждается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
е) Особые контингенты больных:
1. Ожирение. Анализ различных практик лечения показывает, что до 40% пациентов с ожирением получают ограниченные (недостаточные) дозы XT, расчет которых не основан на фактической МТ. Опасения относительно токсичности или передозировки, исходя из актуальной МТ у пациентов с ожирением и раком, не обоснованны. Американское общество клинической онкологии (ASCO, American Society of Clinical Oncology) опубликовало доказательные практические рекомендации, по которым следует назначать полные дозы цитотоксической XT для лечения онкологических пациентов с ожирением, особенно если цель - излечение больного.
2. Беременность. Рак во время беременности не редкость, причем наиболее частые: рак МЖ, шейки матки, яичников и ЩЖ, а также меланома и гематологические ЗНО. Этот период эмоционально насыщенный, и принятие клинических решений осложняется этическими, моральными, культурными и религиозными проблемами. Если можно выполнить хирургическое вмешательство, то оно может быть наилучшим ходом событий, даже если это только временная мера. Лучевая терапия несет вполне реальный риск облучения плода, а стадирование почти всегда будет недостаточно полным, так как сводится к УЗИ. Если заболевание требует проведения XT, то надо учитывать (патологические) изменения как у матери, так и у плода. Например, во время беременности значительно изменен клиренс ЛП, наряду с абсорбцией в ЖКТ и трансплацентарным переносом, не говоря уже о фармакокинетике плода и плацентарной экскреции.
FDA относит многие широко используемые ХТ-ЛП к категории D (есть риск для человеческого плода, но преимущества для беременных могут быть приемлемыми, несмотря на риск) или к категории X (исследования на людях и животных показали пороки развития плода, или есть доказательства риска для плода на основе данных, полученных на человеке). Если позволяет состояние матери, рекомендуется отложить XT (включая антрациклины и таксаны) в течение I триместра и осуществлять лечение при жизнеугрожающих состояниях в течение III триместра после подробных консультаций с родителями. Сохранение фертильности - особенно сложная задача у женщин с гематологическими ЗНО, раком МЖ, саркомой и некоторыми видами рака тазовых органов, когда комбинации XT алкилирующими ЛП, лучевой терапии области таза и/или хирургического вмешательства могут с высокой вероятностью вызвать преждевременную недостаточность яичников. Варианты сохранения фертильности включают криоконсервацию эмбриона, зрелых ооцитов или криоконсервацию ткани яичника.
3. Гериатрия. Встречаемость раковых заболеваний ↑ среди пожилого населения. Физиологические изменения, которые развиваются с возрастом, включают ↓ выведения ЛП и метаболитов через почки, ↓ объема распределения водорастворимых ЛП и увеличенную склонность к миелосупрессии, кардиомиопатии и невропатии, что отчасти обусловлено сопутствующими заболеваниями. Как правило, пригодность пациента пожилого возраста для лечения можно определить с помощью комплексной гериатрической оценки (CGA), по которой выполняется оценка функционального статуса пациента, наличия сопутствующих заболеваний, режима питания, приема ЛП и прочих факторов.
Сам по себе возраст - это не препятствие для хирургического вмешательства. Скорее, функциональный статус пациента и результаты комплексной гериатрической оценки определяют вероятность успешного восстановления. Переносимость лучевой терапии в целом, по-видимому, остается неизменной с возрастом. Решения относительно ХТ также основываются на функциональном статусе и результатах комплексной гериатрической оценки пациента. Проводится также корректировка доз ХТ для пациентов >65 лет PRN, с учетом индивидуальных показателей СКФ. Не назначать более низкие дозы цитостатических препаратов в рамках ХТ, ориентируясь только на возраст, так как это может привести к неэффективному лечению.
4. Дисфункция органов. Нарушения клиренса ЛП играют решающую роль в безопасном применении противоопухолевых веществ. За последнее десятилетие фармакокинетические исследования начали более подробно представлять картину того, как конкретные уровни тщательно установленной почечной или печеночной дисфункции изменяют клиренс и переносимость многих из ЛП, наиболее часто назначаемых при системном лечении рака. Для каждого нового терапевтического агента необходимы проспективные исследования для определения параметров его использования для каждого клинически определенного уровня органной дисфункции органов. Отметить, что нарушения фармакокинетических параметров как таковые могут встречаться при наличии или отсутствии существенных изменений токсичности. На основании доказательной базы приняты рекомендации по применению ХТ-ЛП при почечной или печеночной дисфункции, которые представлены в табл. 2.
ж) Ведение пациентов с осложнениями:
1. Поддерживающая терапия:
1.1 Нутритивная поддержка. Питание всегда вызывает беспокойство у пациентов с недавно диагностированным раком, даже если у них не наблюдается ↓ МТ. Действительно, значительная потеря МТ -неблагоприятный прогностический фактор при некоторых видах рака, особенно - при раке легкого. Пациентов часто беспокоит, не способствовала ли их диета развитию рака и может ли питание повлиять на результаты терапии. В большинстве ситуаций ни один из этих сценариев не является верным. Истощенные пациенты должны быть обследованы диетологом, чтобы определить, потребляют ли они достаточно калорий и не нужны ли им пищевые добавки. Оценка питания подробно обсуждается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Некоторым пациентам, например с диагнозом «рак области головы и шеи» или «рак пищевода», может потребоваться парентеральное питание по чрескожной гастростомической трубке. Полное парентеральное питание показано в редких случаях.
Прием витаминов в дозах выше рекомендованных также нецелесообразен и может оказывать токсические эффекты. Важно определить, не собирается ли пациент применить и не использует ли он безрецептурные и/или альтернативные ЛП ввиду возможных взаимодействий этих ЛП.
1.2 Психосоциальная поддержка. У пациентов с недавно диагностированным раком ↑ риск смерти от ССЗ, особенно в течение первой недели после постановки диагноза. На фоне продолжающегося лечения рака и связанных с ними тревожности, депрессии и страха, которые присутствуют у многих пациентов, необходима постоянная психосоциальная поддержка, на которую могут быть неспособны ближайшие родственники. В этой ситуации пациенты часто получают пользу от участия в группах поддержки или от индивидуального консультирования, а также от усилий по улучшению связей во всех звеньях систем ухода и поддержки.
1.3 Гемопоэтические факторы роста. Факторы роста, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), ускоряют восстановление числа лейкоцитов после временной лейкопении, что позволяет проводить ХТ по определенной схеме, во многих случаях - без ↓ доз. Однако такая терапия не ↓ частоту госпитализаций и не улучшает показатели выживаемости. Опубликованные рекомендации позволяют выявить людей, подверженных наибольшему риску фебрильной нейтропении, и заранее начать их лечение. Возможная коррекция анемии с помощью ЛП, стимулирующих эритропоэз (эпоэтин альфа, дарбэпоэтин альфа), может осложняться побочными реакциями со стороны ССС и даже, вероятно, прогрессированием опухоли.
2. Профилактика патологических переломов костей. Бисфосфонаты (памидронат и золедронат) весьма эффективны не только для лечения гиперкальциемии, вызванной опухолью, но и в рамках ↓ частоты патологических переломов костей с метастатическими очагами, особенно при раке МЖ, раке предстательной железы и миеломе. Их также применяют для лечения остеопороза, вызванного преждевременной менопаузой после ХТ у молодых женщин, больных раком МЖ. Деносумаб - человеческое моноклональное АТл, которое связывается с лигандом RANK - белком, обнаруженным в остеокластах, который участвует в разрушении костей. Ряд РКИ показал, что деносумаб более эффективен, чем золедроновая кислота, в профилактике поражений скелета у онкологических больных с костными метастазами. Адъювантная терапия деносумабом, вводимым п/к каждые 6 мес, по сравнению с плацебо Ф риск клинически значимых переломов у женщин в постменопаузе, больных раком МЖ, получающих ингибиторы ароматазы, без какой-либо дополнительной токсичности.
3. Лечение симптомов. Эффективное симптоматическое лечение имеет решающее значение при осуществлении как радикального, так и паллиативного лечения, а также для поддержания качества жизни пациента.
3.1 Тошнота и рвота. Пациенты продолжают опасаться ХТ из-за риска тошноты и рвоты. Новые противорвотные ЛП в рамках комбинированной терапии сделали этот побочный эффект менее изнурительным. ХТ-ЛП классифицируют по вероятности вызывать тошноту и рвоту при соответствующем профилактическом лечении. Доступность антагонистов серотониновых рецепторов-5-гидрокситриптамина типа 3 (5-НТ3) (доласетрона, гранисетрона, ондансетрона) значительно улучшила наши возможности полностью контролировать тошноту и рвоту. При использовании схем лечения, которые чаще вызывают рвоту, рекомендуют назначать комбинированную терапию ГКС (обычно дексаметазоном), антагонистом 5-НТ3 и бензодиазепином (например, лоразепамом) или апрепитантом -антагонистом рецептора нейрокинина-1. Апрепитант особенно полезен для лечения/профилактики отсроченной тошноты и рвоты.
Результаты двойного слепого РКИ четырех комбинированных схем контроля отсроченной тошноты показали, что добавление дексаметазона на 2-й и 3-й день было особенно эффективным.
3.2 Облегчение болей. Контроль болевых синдромов может быть достигнут с помощью различных анальгетиков, как ненаркотических, так и наркотических. Онкологи используют множество шкал для оценки боли и начинают лечение НПВС, такими как ацетилсалициловая кислота (Аспирин) или парацетамол (Ацетаминофен), далее могут назначать ибупрофен и родственные ему ЛП, а затем комбинации НПВС и наркотических ЛП и более сильные наркотические ЛП. В настоящее время доступны новые наркотические ЛП как с кратковременным долгосрочным эффектом, так и в формах долгосрочного действия; эффект некоторых трансдермальных пластырей составляет до 72 ч, что идеально для пациентов, которые испытывают сильную боль и не могут принимать пероральные ЛП. В такой ситуации пероральная форма фентанила (всасывание через слизистую оболочку) более эффективна, нежели морфин при стандартном применении.
Болезненный мукозит полости рта - частое осложнение интенсивной терапии гематологических ЗНО - можно лечить локально или с помощью рекомбинантного фактора роста кератиноцитов человека. Пероральные ЛП против грибков Candida, которые полностью или частично всасываются в ЖКТ, могут предотвратить боль при кандидозе полости рта. В стандартах Американского общества боли (American Pain Society) по лечению боли при раковых заболеваниях рекомендованы как фармакологическое воздействие, так и психосоциальные мероприятия в качестве дополнительных подходов. Результаты метаанализа РКИ различных психосоциальных мероприятий для взрослых онкологических больных (например, тренировка релаксации, КПТ и другие подходы, основанные на обучении и навыках) показали их умеренное влияние на тяжесть болей и нарушенную повседневную активность пациентов.
3.3 Злокачественные выпоты (эффузии). Скопления жидкости и злокачественных клеток в плевральной, перитонеальной или перикардиальной полостях - частое осложнение при ЗНО эпителия и системы гемопоэза, которые часто проявляются широким спектром симптомов на момент постановки диагноза, а также по мере прогрессировании опухоли. Чаще всего злокачественные плевральные выпоты наблюдаются при раке легкого и МЖ или лимфомах, могут быть результатом обструкции лимфотока или непосредственной инвазии в плевральные оболочки, могут вызывать выраженную одышку, кашель или боль, требующие лечения. Диагностический торакоцентез достаточного объема (>60 мл) с цитологическим анализом плеврального выпота имеет довольно высокую ценность для диагностики ЗНО (60-90%).
Объективный эффект системной XT у пациентов с ранее не леченной лимфомой, раком МЖ или мелкоклеточным раком легкого может обеспечить долгосрочное облегчение симптоматики. Однако наличие плевральных выпотов с подтвержденными злокачественными клетками у больных с рецидивами рака легкого или МЖ может представить сложности для проводимой терапии. Пациентам с данными симптомами назначают торакоцентез с лечебной целью, обычно под контролем УЗИ, который, возможно, потребуется выполнить повторно для ↓ одышки. При необходимости частого проведения торакоцентеза с короткими интервалами часто выполняют процедуру плевродеза, включающую дренирование плевральной полости с торакотомией и закапыванием склерозирующего вещества (тальк, доксициклин), которое инициирует воспалительную реакцию, достаточную для облитерации плевральной полости.
Плевродез позволяет хотя бы временно предотвратить повторное накопление жидкости у большинства пациентов. При отсутствии эффекта установка постоянного плеврального катетера может обеспечить долгосрочное ослабление симптомов одышки.
Злокачественный асцит (перитонеальный выпот) возникает чаще всего у пациентов с внутрибрюшными ЗНО (рак желудка, яичника, ПЖЖ и первичные новообразования брюшины), но может наблюдаться и в поздних стадиях рака МЖ, легкого или лимфомы. Злокачественный асцит может отчасти быть следствием повышенной проницаемости сосудов опухоли в результате гиперэкспрессии фактора роста эндотелия сосудов, повышенной продукции воспалительных цитокинов в БП или блокады лимфатической системы, связанной с карциноматозом. Парацентез под контролем УЗИ ведет к ослаблению вздутия живота, одышки и болей при растяжении живота, но зачастую его необходимо делать повторно, что ведет к риску обезвоживания, потери белка, нарушений электролитного баланса, кровотечений, инфекции и дисфункции почек. При необходимости выполнения парацентеза с интервалами <1 нед рассмотривают возможность установки постоянного катетера для самодренирования, хотя эти устройства связаны со значительным риском инфицирования.
Злокачественные перикардиальные выпоты чаще всего возникают в результате прямого или метастатического роста рака легкого или МЖ, меланомы и гематологических ЗНО. Как и в случае других злокачественных выпотов, перикардиоцентез под визуальным контролем и цитологическим исследованием удаленной жидкости часто подтверждает диагноз ЗНО. Кроме того, удаление даже относительно небольшого количества жидкости (<50 мл) способно, по крайней мере частично, ослабить нарушения гемодинамики, вызванные эффузией. Подход к больным со злокачественным выпотом в полость перикарда определяется их гемодинамическим статусом (который позволит сделать выбор между экстренным перикардиоцентезом или элективной перикардиостомией) и прогнозируемой чувствительностью данной опухоли к системной терапии (например, нелеченой лимфомы по сравнению с химиорезистентным раком легкого).
