а) Подбор специфической терапии на основе молекулярного профилирования опухоли. Молекулярное профилирование опухоли, включая эпигенетическое профилирование, позволяет идентифицировать потенциальную первичную локализацию у >90% больных раком неизвестной первичной локализации. Специфическая терапия в зависимости от местоположения опухоли имеет множество преимуществ по сравнению с эмпирической терапией, в том числе возможность использовать направленные опухоль-специфические средства с меньшими побочными эффектами, так как пациентам не будут назначать ненужную терапию, на которую не будет клинического ответа.
В одном из исследований с участием 194 больных раком с неизвестным первичным очагом при использовании специфичного лечения для данной опухоли медиана выживаемости составила 12,5 мес. У пациентов с прогностически более чувствительными опухолями, которые могли больше выиграть от целевого, сайт-специфического лечения, медиана выживаемости была по крайней мере вдвое дольше по сравнению с пациентами с менее чувствительными типами опухолей. У некоторых пациентов не наблюдалось прогрессии заболевания в течение >5 лет.
В целом ответ на лечение и последующая выживаемость соответствуют предсказанному типу рака; например, медиана выживаемости у пациентов, которым спрогнозирована опухоль МЖ или яичника, превышает 24 мес при назначении сайт-специфического лечения. С появлением иммунотерапии и ингибиторов контрольных точек стандартом лечения стала направленная сайт-специфическая терапия, а эмпирическая XT должна сохраняться для меньшинства пациентов, у которых невозможно классифицировать опухоли путем молекулярного профилирования.
б) Лечение определенных подгрупп пациентов. С появлением молекулярного профилирования и множества новых методов лечения традиционный терапевтический нигилизм в отношении терапии рака с неизвестным первичным очагом сменился растущим оптимизмом, так как подгруппы пациентов могут получить пользу от специфического лечения (табл. 9).
в) Аденокарцинома:
1. Женщины с метастазами в подмышечные лимфатические узлы. Метастатический рак МЖ нужно подозревать у любой женщины с аденокарциномой и поражением подмышечных ЛУ, особенно если иное место метастазирования неочевидно. У этих пациентов патологическая оценка биопсии начальных ЛУ должна включать окрашивание на рецепторы эстрогена и прогестерона и на экспрессию HER2; ↑ их уровней с высокой вероятностью предполагает диагноз «рак МЖ».
Если не выявлено других метастазов, то этих женщин следует лечить так, как если бы у них был рак МЖ II стадии, который потенциально излечим с помощью соответствующей терапии. Модифицированная радикальная мастэктомия выявляет первичный очаг рака МЖ у 44-82% женщин, даже если обследование МЖ и результаты маммографии не выявили патологии. Удаление подмышечных ЛУ с последующей лучевой терапией МЖ дает результаты, аналогичные эффекту мастэктомии, хотя эти два варианта первичной терапии не сравнивали непосредственно между собой.
Адъювантная системная терапия должна соответствовать стандартным методическим рекомендациям для лечения женщин с раком МЖ II стадии.
2. Женщины с карциноматозом брюшины. Аденокарцинома брюшины у женщин обычно происходит из яичника, хотя причиной этого синдрома иногда могут быть и ЗНО ЖКТ или МЖ. Однако диффузный перитонеальный карциноматоз изредка возникает у женщин с гистологически нормальными яичниками или которым ранее выполняли двустороннюю овариэктомию. Часто брюшина - единственное место поражения опухолью, и уровни СА-125 в сыворотке крови обычно ↑.
Если гистологические признаки предполагают наличие рака яичника, то этот синдром именуют «папиллярная серозная карцинома брюшины» или «первичная экстраовариальная серозная карцинома».
Даже если гистологические особенности нетипичны, у женщин, больных аденокарциномой с неизвестным первичным очагом и поражением брюшины, часто наблюдают новообразования, биологически сходные с раком яичника. Лечение таких пациентов должно соответствовать методическим рекомендациям по лечению рака яичника III стадии. По возможности надо выполнить полную лапаротомию с максимальной хирургической циторедукцией, после чего назначить комбинированную ХТ на основе режима, содержащего ЛП таксанов/ЛП платины. Серийное определение уровней СА-125 в сыворотке крови позволяет точно оценить эффективность лечения.
У некоторых пациентов показан полный ответ и долгосрочная выживаемость. Особенно когда первоначальная хирургическая циторедукция оставляет минимальную остаточную опухоль. Подобный синдром перитонеального карциноматоза, чувствительного к ХТ рака яичника, у мужчин встречается редко.
3. Мужчины со скелетными метастазами или повышенным уровнем простатоспецифического антигена в сыворотке крови. Метастатический рак предстательной железы можно подозревать у мужчин при аденокарциноме с преимущественным поражением костей, особенно если метастазы -бластические. Повышенный уровень ПСА в сыворотке крови или иммуноокрашивание опухоли на ПСА подтверждает диагноз «рак предстательной железы». Иногда у мужчин, больных аденокарциномой с неизвестным первичным очагом и типом метастазов, необычным для рака предстательной железы (например, метастазы в легкие, метастазы в ЛУ средостения), отмечается повышенный уровень ПСА в сыворотке крови. Таких пациентов надо лечить в соответствии с методическими рекомендациями по лечению предстательной железы поздней стадии.
Процедура андрогенной абляции обеспечивает отличные клинические ответы и существенное облегчение симптомов у большинства пациентов.
4. Единичное метастатическое поражение. Иногда находят единичное метастатическое поражение - аденокарциному или низкодифференцированную карциному, а полное обследование не выявляет абсолютно никаких других признаков заболевания. Подобные поражения могут представлять собой единичный ЛУ или образование под кожей, или висцеральные очаги в печени, легком, костях, ГМ или надпочечниках. Один из возможных вариантов состоит в том, что необычная первичная опухоль похожа на метастатический очаг (например, п/к-узелок первичной апокриновой или сальной карциномы, а не метастаз).
Вероятность этого обычно можно исключить на основании клинических или патологических признаков, а ПЭТ позволяет исключить наличие других метастатических поражений.
Пациентам, у которых наблюдается только единичный выявляемый очаг, рекомендована радикальная местная терапия. В зависимости от локализации опухоли такая терапия может включать хирургическую резекцию, лучевую терапию или их комбинацию. Несмотря на то что у большинства таких пациентов в конечном итоге появляются другие признаки метастатической болезни, местное лечение обеспечивает существенный паллиативный эффект, а некоторые больные выживают в течение длительных сроков без заболевания.
Роль системной ХТ в дополнение к радикальной местной терапии пока не выяснена, но лечение более молодых пациентов с малодифференцированной карциномой или аденокарциномой часто проводят с применением кратких курсов таксана/ЛП платины.
5. Спектр признаков рака толстой кишки. Все более важным становится точное выявление пациентов, у которых с высокой вероятностью будет ответ на терапию, принятую для рака толстой кишки поздней стадии, так как процент успешного лечения у них значительно повысился. У пациента, больного раком с неизвестным первичным очагом, данный «профиль рака толстой кишки», включает: 1) метастазы, наблюдаемые преимущественно в печени, брюшине или в обеих областях; 2) аденокарциному с гистологическими признаками, типичными для ЖКТ; 3) типичные иммуногистохимические тесты (положительный на СК20, отрицательный на СК7 и положительный на CDX-2). Пациентов с таким набором маркеров надо лечить в соответствии с методическими рекомендациями по терапии метастатического колоректального рака.
г) Плоскоклеточная карцинома:
1. Увеличение шейных лимфатических узлов. Плоскоклеточная карцинома с неизвестным первичным очагом встречается относительно редко. Большинство пациентов - люди среднего или пожилого возраста, с длительным потреблением алкоголя или табака (или того и другого) в течение жизни.
Когда поражены шейные ЛУ (особенно в ее верхней или средней части), то первичный очаг можно предполагать в области головы и шеи. Тем не менее при полном эндоскопическом обследовании не удается выявить первичную опухоль у ~15% таких пациентов. При отрицательном результате эндоскопической оценки ПЭТ иногда позволяет выявить первичное поражение головы и шеи у ~25% таких пациентов, поэтому данная томография должна входить в состав первоначального обследования.
Пациентам, больным плоскоклеточным раком с неизвестной первичной локализацией, назначить одновременно XT и лучевую терапию, как принято при лечении местнораспространенного плоскоклеточного рака, возникающего в области головы и шеи. Комбинированная терапия обеспечивает безрецидивную выживаемость в течение 5 лет у 50-60% пациентов. Наличие узла размером >2 см или множественных вовлеченных ЛУ - неблагоприятные прогностические признаки.
2. Увеличение паховых лимфатических узлов. Иногда в паховых ЛУ может быть выявлен метастатический плоскоклеточный рак. В большинстве таких случаев первичный очаг может быть локализован в промежностной или аноректальной области. У тех редких пациентов, где не удается выявить локализацию первичного очага, местная терапия (лимфаденэктомия в паховой области с лучевой терапией или без нее) может сопровождаться долгосрочной выживаемостью.
В последнее время отмечается, что комбинированное применение XT и лучевой терапии улучшило показатели выживаемости и даже ↑ частоту излечения пациентов с несколькими типами плоскоклеточного рака, возникающего в этой области (например, шейки матки, заднего прохода, мочевого пузыря). Хотя эти данные пока неполны, рациональный подход - добавление XT на основе ЛП платины и 5-фторурацила, как рекомендовано для лечения местнораспространенного рака шейки матки.
д) Малодифференцированная карцинома:
1. Синдром герминогенных опухолей внегонадной локализации. Лечение молодых мужчин, у которых наблюдаются клинические признаки, указывающие на наличие герминогенных опухолей внегонадной локализации (например, опухолей, локализованных в средостении или забрюшинном пространстве, или опухолей, сопровождающихся повышением уровней ХГЧ или АФП в сыворотке крови), осуществлять в соответствии с методическими рекомендациями по лечению герминогенных опухолей внегонадной локализации.
Доказать наличие герминогенных опухолей у некоторых из этих пациентов можно путем выявления хромосомной аномалии i12р, даже если постановка диагноза невозможна с помощью других стандартных методов гистологической оценки. 30-40% таких пациентов достигают полного ответа и долгосрочной выживаемости после XT цисплатином, этопозидом и блеомицином, как рекомендовано для лечения герминогенных опухолей поздней стадии.
2. Анапластическая лимфома. Необходимая первоначальная патологоанатомическая оценка позволяет выявить большинство гистологически атипичных лимфом. Иногда иммуногистохимическое окрашивание на общий лейкоцитарный АГн бывает отрицательным или его не удается выполнить надлежащим образом у пациентов с анапластической лимфомой. Заболевание у некоторых из этих пациентов можно распознать с помощью других типов иммуногистохимических окрашиваний (например, Ki-1, CD30), молекулярно-генетического анализа (обнаружение перестроек генов Ig) или молекулярного профилирования опухоли.
Всех пациентов с лимфомами, выявленными по результатам специальных гистологических исследований, нужно лечить в соответствии со стандартными методическими рекомендациями относительно агрессивных неходжкинских лимфом.
3. Нейроэндокринная карцинома. В ~10% случаев низкодифференцированных карцином выявляются нейроэндокринные маркеры с помощью иммуногистохимического окрашивания или электронной микроскопии Лечение таких пациентов проводится в режиме «нейроэндокринной карциномы».
4. Другие малодифференцированные карциномы. Большинство пациентов с низкодифференцированной карциномой не имеют никаких клинических или патологических признаков, на основе которых можно было бы назначить конкретное лечение. У таких пациентов плохой прогноз, равно как и у пациентов, больных аденокарциномой с неизвестным первичным очагом. Лечение таких пациентов осуществляется в соответствии со сходными методическими рекомендациями.
е) Нейроэндокринная карцинома:
1. Малодифференцированная нейроэндокринная карцинома или мелкоклеточная анапластическая карцинома. В настоящее время нейроэндокринные опухоли высокой степени злокачественности можно надежно выявлять с помощью доступных иммуногистохимических методов окрашивания. Несмотря на то что первичная локализация этих опухолей неизвестна, они часто очень чувствительны к комбинированной XT. Например, XT на основе ЛП платины и этопозида, назначаемая для лечения мелкоклеточного рака легкого, обеспечивает частоту общего ответа в ~60%, включая полный ответ у 15-20% пациентов. Пациентам с местнорегионарным заболеванием считается также целесообразным назначать лучевую терапию после ХТ.
2. Нейроэндокринные опухоли низкой степени злокачественности (карциноидного типа). Некоторые нейроэндокринные опухоли низкой степени злокачественности присутствуют в зоне метастазирования, обычно в печени и с гистологическими признаками, указывающими на карциноидную опухоль или опухоль островковых клеток желудочно-кишечного происхождения. В клинических синдромах могут доминировать секреция и эффекты вазоактивных пептидов (например, серотонина, вазоактивного кишечного пептида, гастрина).
Как и при других карциноидных опухолях, эти опухоли часто протекают относительно медленно (индолентно), поэтому пациенты часто могут жить в течение нескольких лет, несмотря на множественные метастазы в печени. В отличие от малодифференцированных нейроэндокринных опухолей, эти опухоли демонстрируют тенденцию к относительной химиорезистентности, так что в таких случаях обычно следует избегать интенсивных комбинированных схем.
Лечение, которое должно соответствовать методическим рекомендациям по терапии метастатических карциноидных опухолей, может включать аналоги соматостатина, местные аблятивные процедуры (например, хирургическая резекция, РЧА, химиоэмболизация), таргетные ЛП (например, сунитиниб, эверолимус) или режимы ХТ на основе фторурацила.
ж) Эмпирическая химиотерапия. Значительная доля пациентов с аденокарциномой или малодифференцированной карциномой с неизвестной первичной локализацией не вписывается в определенную клиническую группу, для которой доступно целевое лечение. Ранее применявшаяся эмпирическая ХТ таких пациентов (обычно на основе комбинации таксана с ЛП платины или гемцитабина с ЛП платины) оказывала умеренный эффект с частотой клинического ответа 30-45% и средними сроками выживаемости 9-11 мес.
Однако результаты этой эмпирической ХТ оценивали при значительном перекрывании схем системной терапии для различных типов опухолей; эти расширенные схемы более не рекомендуются для лечения растущего числа пациентов, которым можно назначить специфическое лечение в соответствии с локализацией опухоли. В результате в настоящее время стандарт лечения переместился от эмпирической ХТ к наилучшему из возможных специфических методов лечения с учетом вероятной локализации первичного очага на основе данных молекулярного профилирования опухоли.
