Ранние осложнения, индуцированные всеми формами ТГСК, включают прямую токсичность для органов вследствие режима кондиционирования (например, мукозит) и продолжительную цитопению (7-14 дней), приводящую к инфекциям и кровотечениям.
Как уже описывалось ранее, аллогенная ТГСК может сопровождаться острой и хронической РТПХ. Долгосрочные осложнения, особенно вторичные ЗНО, требуют пожизненного мониторинга состояния пациента. Благодаря улучшенным мерам поддерживающей терапии с течением времени наблюдается неуклонное улучшение результатов ТГСК.
Был разработан простой индекс, основанный на сопутствующих заболеваниях перед ТГСК, который позволяет с высокой надежностью предсказать безрецидивную смертность и выживаемость. Этот индекс коморбидности является полезным в рамках консультирования пациентов перед ТГСК.
В настоящее время ведется разработка биомаркеров крови, а также их валидация в качестве прогностических тестов относительно осложнений после ТГСК (включая РТПХ) и прогностических тестов по оценке чувствительности пациента к терапии и вероятности безрецидивной смертности. Всегда следует принимать во внимание позднюю токсичность ТГСК, если данная процедура рассматривается в качестве варианта терапии пациента.
а) Отторжение трансплантата. Отторжение трансплантата происходит, когда иммунологически компетентные клетки реципиента разрушают трансплантированные ГСК донора. Это осложнение чаще возникает у пациентов, которым выполнялась ТГСК от альтернативных или HLA-несовместимых доноров или обедненного Т-клетками трансплантата, а также у пациентов с апластической анемией.
Отторжение трансплантата не возникает, за крайне редким исключением, у пациентов, которым выполняли аутологичную или сингенную ТГСК.
б) Инфекции. Инфекции являются основной причиной заболеваемости и летальности после ТГСК любой формы, но особенно часто — после аллогенной ТГСК в силу продолжительной иммуносупрессии в целях ХПр или лечения РТПХ. Бактериальные инфекции часто развиваются после установки ЦВК. Среди грибковых инфекций аспергиллезные инфекции обычно возникают у пациентов, которым в течение длительного времени назначались высокие дозы ГКС для лечения РТПХ.
Вирусные инфекции включают реактивацию ЦМВ, ВГЧ-6 и ВЭБ. ХПр летермовиром значительно снижает частоту реактивации ЦМВ, а вакцинация против ветряной оспы — развитие опоясывающего лишая у пациентов, перенесших ТГСК. Эти пациенты также подвержены сезонным ОРВИ. После ТГСК необходимо назначить пациенту повторную вакцинацию от распространенных детских инфекций.
в) Кардиотоксичность. В большинстве МО, занимающихся вопросами трансплантации, осуществляется проверка потенциальных реципиентов на наличие патологии ССС, которая может подвергнуть их повышенному риску во время процедуры. Однако, несмотря на этот скрининг, у небольшого числа пациентов развивается кардиотоксичность (острая, возникающая во время ТГСК, или отсроченная), которая проявляется в виде аритмии, ЗСН или кардиальной ишемии в результате введения большого количества жидкости во время процедуры или дополнительного физиологического стресса.
У некоторых пациентов во время или после трансплантации могут возникать осложнения, вызванные формированием выпота в перикарде; данные состояния чаще встречаются у пациентов, у которых патологический процесс локализован в близлежащей зоне, а также у тех, кто получает лучевую терапию на данную область. Согласно отчетам о клинических случаях, у небольшого числа пациентов развивалась идиосинкразическая кардиомиопатия, вызванная введением высоких доз циклофосфамида. Также опубликованы отчеты с описанием кардиомиопатий, обусловленных вирусами.
г) Синдром приживления. Синдром приживления возникает во время восстановления нейтрофилов после аутологичной и аллогенной ТГСК. Данный синдром проявляется в виде совокупности симптомов и признаков, которые могут включать повышение ТТ, эритродерматозную кожную сыпь, некардиогенный отек легких и, в наиболее тяжелых формах, ОПН и диффузное альвеолярное кровотечение. Эти клинические данные отражают проявления повышенной проницаемости капилляров и экстенсивного выброса эндогенных цитокинов.
Терапия ГКС часто демонстрирует высокую эффективность в лечении синдрома приживления трансплантата, особенно при легочных проявлениях синдрома.
д) Легочная токсичность. Легочная токсичность достаточно часто развивается во время и после трансплантации. У пациентов, которые получают определенные ХТ-ЛС, такие как 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину (БХНМ; Кармустин), наблюдается повышенная частота повреждений легочной ткани, вызванных XT, которые обычно развиваются через несколько недель после ТГСК и поддаются успешному лечению при незамедлительном начале терапии ГКС.
Помимо этих осложнений, пациенты, которым назначили аллогенную ТГСК, подвержены повышенному риску пневмонита, вызванного ЦМВ и грибковыми инфекциями по причине иммуносупрессии, и РДС или интерстициальной пневмонии неизвестной этиологии. Хроническая РТПХ также может проявляться в виде облитерирующего бронхиолита легких.
е) Гепатотоксичность. Наиболее частым осложнением со стороны печени, вызванным ТГСК, является веноокклюзионная болезнь/синдром синусоидальной обструкции печени. Симптомы данной патологии включают желтуху, болезненную гепатомегалию, асцит и увеличение МТ. В самых тяжелых случаях может развиться прогрессирующая печеночная недостаточность и СПОН. Судя по всему, предрасполагающими факторами являются повреждение печени в анамнезе, прием ЛП эстрогенов и кондиционирование высокими дозами ЛП.
ж) Нефротоксичность. ОПН, требующая диализа во время ТГСК, возникает достаточно редко, хотя пациенты с предшествующим нарушением функции почек подвержены риску возникновения данного осложнения. Идиопатический или индуцированный циклоспорином ГУС может представлять собой серьезное осложнение аллогенной ТГСК и сопровождается высоким риском смерти или развития терминальной стадии ХПН. Согласно отчетам о клинических случаях, у пациентов, проживших длительный период времени после этого осложнения, развивается нефротический синдром и мембранозная нефропатия. Судя по всему, эти осложнения чаще сопровождают хроническую РТПХ и немиелоаблативное кондиционирование.
з) Вторичные злокачественные новообразования (ЗНО). Одним из осложнений ХТ или лучевой терапии (или обоих методов), назначаемых в целях лечения ЗНО, является развитие вторичных ЗНО. Опубликовано несколько отчетов о клинических случаях, в которых сообщается о развитии вторичного ОМЛ или миелодиспластического синдрома после аутологичной ТГСК. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что облучение всего тела может способствовать увеличению риска возникновения данных осложнений. Частота развития вторичных ЗНО после аллогенной ТГСК в целом составляет 2,2 и 6,7% через 10 и 15 лет после процедуры соответственно.
Солидные ЗНО возникают у 15% пациентов через 15 лет после ТГСК с миелоаблативным кондиционированием, при этом не наблюдается какого-либо достижения плато в частоте их развития. В течение 1-2 лет наиболее распространенными ЗНО являются лимфопролиферативные заболевания, вызванные ВЭБ. Солидные опухоли чаще возникают через >3 года после ТГСК. Факторы риска включают назначение антитимоцитарного глобулина для лечения РТПХ, проведение аллогенной ТГСК с использованием обедненного Т-клетками трансплантата, HLA-несовместимость и, возможно, облучение всего тела.
и) Бесплодие и гипогонадизм. Многие из схем подготовки к ТГСК приводят к высокой частоте персистирующего бесплодия, особенно схемы, в рамках которых выполняется облучение всего тела. Однако сообщается об успешном наступлении беременности у некоторых пациенток после применения других схем, особенно у молодых. Пациентам, которым важен факт сохранения репродуктивности в будущем, следует проконсультироваться с репродуктивным эндокринологом перед трансплантацией. У мужчин иногда возникает гинекомастия.
к) Нарушение функции желез внутренней секреции. У пациентов могут возникать ятрогенный синдром Кушинга и СД, основной причиной развития которых является длительный прием ГКС в рамках терапии хронической РТПХ. В частности, потере работоспособности могут способствовать развитие миопатии (вызванной приемом ГКС), аваскулярный некроз ТБС и остеопороз. Поскольку многие пациенты принимают ГКС в течение нескольких месяцев, постепенное снижение их дозы может сопровождаться недомоганием, тошнотой, гипотонией и костно-мышечными болями. В этих ситуациях целесообразно более медленное снижение дозы в течение нескольких месяцев или повторное введение физиологических замещающих доз (например, преднизон: внутрь 7,5-10 мг 1 р/сут).
Гипотиреоз обычно является результатом облучения всего тела или местного облучения головы и шеи при лимфоме или других ЗНО. Остеопороз развивается у 50-60% пациентов после ТГСК. Основные причины, способствующие его развитию, включают гипогонадизм, вторичный гиперпаратиреоз (вызванный низким содержанием кальция в сыворотке) и посттрансплантационную терапию ГКС. До и после ТГСК необходимо выполнить оценку минеральной плотности костной ткани. В целях лечения остеопении следует назначать бисфосфонаты, ЛП кальция, витамин D, ЛП эстрогенов и тестостерона.
л) Резюме. Удалось достигнуть значительного прогресса в повышении эффективности и безопасности ТГСК, а также в расширении применения этого метода лечения для большего числа пациентов. В настоящее время ведутся исследования в направлениях, которые могут улучшить применимость и эффективность ТГСК, включая постоянное улучшение поддерживающей терапии для пациентов после трансплантации и более широкое использование альтернативных доноров.
Рецидив заболевания остается основной причиной неэффективности лечения аутологичной и аллогенной ТГСК при ЗНО. Для лечения РТПХ необходима разработка лучших методов терапии, и в настоящее время продолжаются исследования новых подходов. Прогресс в будущем зависит от способности выявить более безопасные и таргетированные методы лечения ЗНО, которые можно будет включить в схемы ТГСК без увеличения токсичности или ослабления ответа «трансплантат против опухоли». Однако результаты новых методов клеточной терапии, включая генетическую модификацию лимфоцитов для усиления противораковой активности, такие как Т-клетки с химерным АГн-рецептором, вселяют надежду на будущее.
