Для щитовидной железы (ЩЖ) характерны разные виды ЗНО — от случайно обнаруживаемых и не приводящих к значимым последствиям микрокарцином до агрессивных и практически неизлечимых анапластических опухолей. Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям не рекомендует проводить скрининг на рак ЩЖ.
Как правило, рак ЩЖ представлен бессимптомными узлами ЩЖ, но может сопровождаться и местными симптомы или шейной лимфаденопатией. Симптомы, связанные с наличием метастазов, или такие признаки, как объемное образование в легких или боль в костях, наблюдаются редко.
а) Папиллярные и фолликулярные (эпиителиальные или дифференцированные) карциномы щитовидной железы. Клетки папиллярного и фолликулярного раков ЩЖ, которые развиваются из фолликулярного эпителия, часто сохраняют признаки нормальных тироцитов — они реагируют на ТТГ, продуцируют тиреоглобулин и накапливают йод. Эти клетки различаются по гистопатологическим признакам и по паттернам прогрессирования. Гюртлеклеточная карцинома состоит из тироцитов, содержащих в цитоплазме большое количество митохондрий. Эта опухоль ведет себя как фолликулярный рак ЩЖ, но, как правило, не способна накапливать йод.
1. Эпидемиология. Ежегодно в США диагностируют ~50 000-60 000 новых случаев рака ЩЖ. У женщин рак ЩЖ встречается в 3 раза чаще, чем у мужчин (21 и 7 случаев на 100 000 населения). Медиана возраста постановки диагноза составляет 51 год. С 2004 года заболеваемость раком ЩЖ возросла и у женщин, и у мужчин. Но на данный момент показатели заболеваемости, по-видимому, стабилизировались и составляют ~52 000 новых случаев в год. Такое изменение показателей заболеваемости раком ЩЖ может быть связано с несколькими факторами, в том числе с агрессивностью диагностики (Е-табл. 1). Папиллярные микрокарциномы также частая случайная находка при патогистологическом исследовании.
Эти опухоли обнаруживают в 10% ЩЖ, удаленных по другим причинам или исследованных при аутопсии. Показатели смертности от рака ЩЖ (~0,5 на 100 000 населения) сопоставимы для обоих полов, но они ↑ с возрастом и достигают пика в возрастной группе 75-84 года.
2. Патофизиология. К факторам риска рака ЩЖ относятся облучение ЩЖ в детском возрасте и воздействие радиоактивного йода после ядерных аварий. Мутации в генах RET/PTC, RAS и BRAF активируют сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы и вносят вклад в патогенез и прогрессирование папиллярного рака ЩЖ.
3. Клинические проявления. На папиллярный рак ЩЖ, который является наиболее распространенной формой, приходится 90% случаев. В большинстве случаев карциномы ЩЖ растут медленно. Они могут ограничиваться ЩЖ или распространяться в соседние шейные ЛУ Но папиллярные карциномы ЩЖ могут быть и более агрессивными, прорастать в окружающие ткани, поражать множество ЛУ и давать отдаленные метастазы, чаще всего в легкие. Агрессивные опухоли чаще развиваются у пожилых пациентов и пациентов с определенными генными мутациями, например с комбинированными мутациями в генах BRAF и TERT.
На фолликулярную и гюртлеклеточную карциномы ЩЖ приходится ~9% случаев рака ЩЖ. В настоящее время неинвазивный инкапсулированный фолликулярный вариант папиллярного рака ЩЖ рассматривают как незлокачественное образование. Если такие опухоли прорастают только свою капсулу, то они относятся к минимально инвазивным. Они обычно ведут себя как папиллярные карциномы ЩЖ. Но если фолликулярная или гюртлеклеточная карцинома прорастает сосуды, то вероятность метастазирования, как правило, в легкие и кости ↑.
4. Лечение. Лечение дифференцированного рака ЩЖ, как правило, хирургическое, в отдельных случаях - с последующей абляцией радиоактивным йодом остаточной ткани ЩЖ. Нередко в качестве первоначального хирургического вмешательства выбирают тотальную или субтотальную тиреоидэктомию с селективной резекцией ЛУ центрального отдела или без нее. Но для пациентов с опухолями размером <4 см, которые ограничиваются одной долей ЩЖ и не имеют других отрицательных прогностических признаков, например вовлечения шейных ЛУ или распространения за пределы ЩЖ, можно рассматривать вариант лобэктомии. В результате хирургического вмешательства на ЩЖ могут развиться такие осложнения, как гипопаратиреоз или повреждение возвратного гортанного нерва.
Последнее приводит к охриплости голоса при одностороннем повреждении и к обструкции ДП при двухстороннем. Необходимость двухсторонней операции традиционно обосновывают тем, что папиллярный рак ЩЖ часто поражает обе доли, а также более низким риском рецидива после удаления обеих долей железы, по данным некоторых исследований. Кроме того, может отмечаться большая точность обнаружения остаточного заболевания после удаления всей оставшейся нормальной ткани ЩЖ.
В последних рекомендациях предлагается определять вид операции (тиреоидэктомию или лобэктомию) индивидуально. При этом следует учитывать предполагаемую распространенность заболевания, которую определяют по данным УЗИ и предоперационного картирования шейных ЛУ а также возможность проведения радиойодтерапии. УЗИ шеи в послеоперационный период и определение тенденций в изменении концентрации тиреоглобулина являются хорошими инструментами наблюдения за пациентами, которым не проводили тотальную тиреоидэктомию, или пациентами, получавшими радиойодтерапию.
5. Дальнейшее наблюдение. После операции проводят адъювантную терапию радиоактивным йодом, используя свойства клеток рака ЩЖ, которые характерны и для нормальной ткани ЩЖ, то есть способность накапливать йод и реагировать на стимулирующее воздействие ТТГ В послеоперационный период можно вводить 131I после стимуляции ТТГ. Это позволит уничтожить то небольшое количество нормальной ткани ЩЖ, которое, как правило, сохраняется после тотальной тиреоидэктомии. Тиреоглобулин - более специфический опухолевый маркер. Если вся сохранившаяся нормальная ткань ЩЖ удалена, то уровень тиреоглобулина равен нулю.
Впрочем, удаление остаточной ткани ЩЖ не улучшает показатели летальности при заболеваниях с низким риском, при которых эти показатели близки к нулю, и не ↓ частоту возникновения рецидивов у лиц с раком ЩЖ низкого риска.
По этой причине подавляющему большинству пациентов с раком ЩЖ низкого риска не рекомендует проводить радиойодтерапию. Даже пациентам с определяемыми уровнями циркулирующего тиреоглобулина и остаточной тканью ЩЖ по данным ультразвукового исследования можно проводить повторные исследования и отслеживать изменения соответствующих исходных показателей. Аналогичным образом пациентам, которым в качестве единственного метода лечения выбрали лобэктомию, в период последующего наблюдения повторно определяют уровни тиреоглобулина, а также выполняют УЗИ ипсилатеральных шейных ЛУ и остаточной ткани ЩЖ. По данным нерандомизированных, но контролируемых исследований, у пациентов с распространенным заболеванием (стадии 3 и 4) на момент установления диагноза терапия радиоактивным йодом сопровождается низкими показателями рецидивирования опухоли.
Кроме того, исследования некоторых когорт пациентов продемонстрировали улучшение показателей выживаемости. Стимуляции остаточной ткани ЩЖ ТТГ) которая имеет огромное значение для эффективной радиойодтерапии, можно добиться или временной отменой терапии тиреоидным гормоном с целью стимулирования продукции эндогенного ТТГ или, что применяют более часто, введением рекомбинантного человеческого тиротропина. Второй метод позволяет избежать такого осложнения, как гипотиреоз.
Всем пациентам, перенесшим тотальную тиреоидэктомию, необходима терапия тироксином. Тироксин применяют не только с целью замещения гормонов ЩЖ. Можно подобрать такую дозу, которая ↓ уровень циркулирующего ТТГ до значения, которое ниже нормы или находится в нижней половине нормального диапазона, что ↓ вероятность рецидива. Определяя уровень, до которого следует ↓ уровень ТТГ, необходимо достичь баланса между риском рецидива рака и потенциальными осложнениями тиреотоксикоза, например снижением минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе и ФП у пожилых пациентов. Пациентам, перенесшим лобэктомию, может не потребоваться заместительная терапия тироксином, поскольку у многих из них уровни ТТГ находятся в нужном диапазоне (0,5-2 мЕд/л).
Сцинтиграфия с радиоактивным йодом в раннюю послеоперационную фазу помогает принять решение о необходимости радиойодтерапии, поскольку позволяет обнаружить метастазы в шейных ЛУ или отдаленные метастазы. После проведения терапии всегда выполняют сцинтиграфию с радиоактивным йодом с целью документирования участков поглощения радиоактивного йода. Пациентам, получающим радиойодтерапию, как правило, проводят по меньшей мере одно дополнительное исследование через 6-12 мес после завершения курса, чтобы задокументировать исчезновение ранее существовавших участков накопления радиоактивного йода. Длительный мониторинг пациентов предусматривает периодическое проведение клинической оценки, определение уровней тиреоглобулина сыворотки и выполнение УЗИ шеи.
Пациента обследуют на предмет наличия локальных симптомов в области шеи или повторного появления образований в области шеи, а также с целью оптимизации заместительной терапии гормонами ЩЖ. Пациентам, получавшим радиойодтерапию, у которых отрицательные результаты диагностической сцинтиграфии и нормальные показатели стимулированного тиреоглобулина при первом контрольном исследовании, а также неопределяемые уровни тиреоглобулина после проведения терапии гормонами ЩЖ в дозе, подавляющей продукцию ТТГ не требуется дополнительная сцинтиграфия с радиоактивным йодом.
В большинстве случаев рецидивы дифференцированного рака ЩЖ представляют собой персистирующее заболевание. Клетки опухоли, как правило, сохраняются в шейных ЛУ или в ложе ЩЖ. Послеоперационный мониторинг пациентов с обширным поражением шеи или с постоянно определяющимися уровнями тиреоглобулина сыворотки лучше всего осуществлять с помощью ультрасонографии. Сцинтиграфия с радиоактивным йодом, проводимая в период последующего наблюдения с целью выявления рецидива, в случае отрицательного результата лишь незначительно превосходит определение уровня тиреоглобулина или другие визуализационные методы исследований или не превосходит вовсе. Тенденции в изменении уровня тиреоглобулина, определяемого по времени удвоения концентрации тиреоглобулина, позволяют с высокой степенью достоверности прогнозировать прогрессирование заболевания, как и определение времени удвоения кальцитонина при мониторинге пациентов с медуллярным раком ЩЖ.
К сожалению, у 15-20% пациентов, у которых имеются циркулирующие АТл к тиреоглобулину, влияющие на результаты иммунологических методов определения тиреоглобулина, исследование уровня тиреоглобулина не дает достоверных результатов. У таких пациентов информативным может быть определение титра АТл к тиреоглобулину. При подозрении на рецидив заболевания за пределами шеи можно обнаружить образование в ГК с помощью КТ. У пациентов со значительно повышенными уровнями тиреоглобулина (>10 нг/мл) и отсутствием патологических изменений по данным стандартных визуализационных методов исследования ПЭТ с фтордезоксиглюкозой позволяет обнаружить остаточные ткани опухоли более чем в 50% случаев.
Рецидив опухоли в области шеи, как правило, показание к полной футлярно-фасциальной диссекции ЛУ шеи. На отдаленные и не поддающиеся хирургическому удалению метастазы, поглощающие йод, можно воздействовать многократным введением 131I. Методом дистанционной лучевой терапии можно достичь улучшения симптомов, связанных с метастазами в прикорневых ЛУ и костях. Хирургические методы лечения эффективны при ограниченных участках метастазирования.
Традиционная XT при метастатическом дифференцированном раке ЩЖ используется ограниченно, но на ЛП, воздействующие на соответствующие молекулярные пути, возлагают большие надежды. Сорафениб и ленватиниб одобрены FDA для пациентов с прогрессирующим дифференцированным раком ЩЖ, не отвечающим на традиционные схемы терапии, в том числе 131I. На фоне применения сорафениба (ингибитора рецепторов фактора роста эндотелия сосудов, рецепторов тромбоцитарного фактора роста, RET и KIT; для приема внутрь) показатели выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с метастатическим раком ЩЖ могут удваиваться и достигать почти 11 мес. Применение ленватиниба (ингибитора рецепторов фактора роста эндотелия сосудов, рецепторов фактора роста фибробластов, рецепторов тромбоцитарного фактора роста, RET и KIT; для приема внутрь) в дозе 24 мг/сут ежедневно циклами по 28 дней позволяет достичь по меньшей мере частичного ответа у 65% пациентов и продлить медиану выживаемости без прогрессирования с 3,6 мес до 18,3 мес.
У ингибиторов мультикиназы имеются существенные побочные эффекты, в том числе АГ, диарея, анорексия, тошнота, ↓ МТ и утомляемость. Поскольку эти ЛП обладают лишь туморостатическим эффектом, их отмена сопровождается возобновлением роста опухоли. Так, прежде чем начинать лечение, следует внимательно изучить размеры и локализацию опухоли, возможность местной терапии, а также возраст и сопутствующие заболевания пациента.
6. Прогноз. При прогнозировании выживаемости пациентов с дифференцированным раком ЩЖ обычно пользуются системой стадирования TNM (опухоль, ЛУ, метастазы). Значимые предикторы исхода: размер опухоли, распространение опухоли за пределы ЩЖ, наличие отдаленных метастазов и возраст пациента (Е-табл. 2, 3). В настоящее время показатели 10-летней выживаемости пациентов с I и II стадией заболевания составляют 99 и 95% соответственно. Но почти у 5% пациентов с раком ЩЖ низкого риска опухоль рецидивирует, поэтому наблюдать необходимо всех пациентов.
б) Медуллярный рак щитовидной железы. В отличие от дифференцированного рака ЩЖ, медуллярный рак ЩЖ развивается из парафолликулярных клеток, или С-клеток, продуцирующих кальцитонин. На это редкое ЗНО приходится ~ 2% всех ЗНО ЩЖ. Средний возраст постановки диагноза составляет ~50 лет. Медуллярный рак ЩЖ может быть наследственным или ненаследственным. Наследственный медуллярный рак ЩЖ, на который приходится ~25% случаев, развивается на фоне синдрома множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (2А и 2В) и на фоне мутаций в протоонкогене RET. Отмечается тенденция к билатеральной и мультифокальной локализации новообразования. В остальных 75% случаев медуллярный рак ЩЖ развивается в результате спорадических мутаций, которые могут возникать в гене RET, и представляет собой одностороннее поражение ЩЖ.
У пациентов с синдромами семейной множественной эндокринной неоплазии диагноз часто устанавливают в доклиническую фазу заболевания по результатам генетического исследования. У пациентов с более распространенным синдромом множественной эндокринной неоплазии 2А медуллярный рак ЩЖ развивается, как правило, в третьей декаде жизни, а у пациентов с менее распространенным синдромом множественной эндокринной неоплазии 2В — в первой. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2А может сопровождаться развитием феохромоцитомы, болезни Гиршпрунга и гиперпаратиреоза, а на фоне синдрома множественной эндокринной неоплазии 2В возникают феохромоцитома, невромы слизистых оболочек, ганглионевромы тонкой кишки и марфаноподобный фенотип.
У пациентов с ненаследственным медуллярным раком ЩЖ, как правило, обнаруживают узлы ЩЖ и шейную лимфаденопатию. При значительном ↑ уровня циркулирующего кальцитонина могут возникать приливы, диарея и кожный зуд. На момент первичного обращения к врачу в ~35% случаев имеются метастазы в шейные ЛУ и в 13% случаев — отдаленные метастазы.
После установления диагноза медуллярного рака ЩЖ проводят лечение в объеме тотальной тиреоидэктомии и иссечение ЛУ центрального отдела шеи. Необходимость иссечения ЛУ латеральных компартментов шеи определяют в зависимости от уровней кальцитонина. В большинстве случаев пациентам с множественной эндокринной неоплазией 2А тиреоидэктомию рекомендуют проводить в возрасте до 5 лет, а пациентам с множественной эндокринной неоплазии 2В — до 1 года, но при наличии определенных мутаций эти рекомендации могут быть изменены. По концентрации кальцитонина в сыворотке контролируют состояние пациентов в послеоперационном периоде. Время удвоения уровня кальцитонина в сыворотке — значимый предиктор выживаемости. При нарастании уровня кальцитонина нужно назначить визуализационные методы исследования шеи, ГК и живота.
Рецидивидующий или персистирующий вариант рака лучше всего лечить хирургическими методами. Но при нерезецируемом или распространенном раке применяют такие варианты терапии, как лучевая терапия и системная терапия ингибиторами киназы и вандетаниб, и кабозантиниб одобрены к применению для лечения прогрессирующего рака ЩЖ. Ключ к успешному лечению рака ЩЖ — ранняя диагностика: при заболевании I стадии показатель десятилетней выживаемости составляет 100%, а при IV стадии - 20%.
в) Анапластическая карцинома щитовидной железы (ЩЖ). Анапластическая карцинома ЩЖ — редкое гистологически недифференцированное, клинически агрессивное ЗНО. Как правило, эта опухоль развивается у пожилых пациентов, из которых у 25% ранее был дифференцированный рак ЩЖ. Анапластическая карцинома ЩЖ обычно проявляется быстро ↑ образованием в переднем или боковом отделе шеи, которое сопровождается болью, болезненностью при пальпации и симптомами сдавления, в том числе дисфагией, дисфонией и стридорозной одышкой. При ТИАБ, как правило, обнаруживают крупные плеоморфные недифференцированные клетки, но в некоторых случаях для подтверждения диагноза требуется открытая биопсия.
В большинстве случаев анапластический рак ЩЖ невозможно резецировать полностью, поскольку на момент постановки диагноза опухоль уже проросла другие структуры шеи. Хирургическое вмешательство проводят с целью сохранения проходимости ДП. В случае сдавления пищевода для обеспечения нормального питания нередко требуется чрескожная установка гастростомической трубки. В течение нескольких месяцев заболевание, как правило, рецидивирует, и пациенты умирают (медиана выживаемости составляет от 3 до 7 мес). Согласно сообщениям, на фоне тримодальной терапии, включающей оперативное вмешательство, лучевую терапию и XT (которая может включать таргетную терапию и иммунотерапию), показатель общей выживаемости составляет 22 мес, а на фоне только лучевой и XT — 6,5 мес.
г) Первичная лимфома щитовидной железы. На лимфому, которая редко развивается в ЩЖ, приходится 1-5% всех ЗНО ЩЖ. Как правило, это заболевание возникает у пожилых людей. Средний возраст постановки диагноза — 66 лет. Наиболее значимый фактор риска первичной лимфомы ЩЖ — тиреоидит Хашимото.
Лимфома ЩЖ, как правило, проявляется быстро растущим диффузным зобом в сочетании с симптомами сдавления. При ТИАБ обычно обнаруживают большое количество лимфоцитов, а при проточной цитометрии можно выявить моноклональные лимфоциты, представленные, как правило, В-клетками. В некоторых случаях для установления диагноза требуется открытая биопсия.
В большинстве случаев опухоли отвечают на XT и дистанционную лучевую терапию. Показания к хирургическому лечению возникают редко, но при сдавлении трахеи иногда необходима элективная (плановая) трахеостомия. Показатели выживаемости без признаков заболевания варьируют, но на ранней стадии, когда опухоль ограничивается ЩЖ, показатели 5-летней выживаемости составляют >85%.
Видео УЗИ щитовидной железы в норме и при болезнях
