1.1 Аутоиммунное поражение. Аутоиммунная деструкция — наиболее распространенная причина первичной надпочечниковой недостаточности в промышленно развитых странах и может возникать самостоятельно/реже, в сочетании с аутоиммунными полигландулярными синдромами.
Эти синдромы имеют тенденцию к манифестации как в детском возрасте (тип 1), с развитием гипопаратиреоза и кожно-слизистого кандидоза, так и во взрослом возрасте (тип 2), сопровождаясь инсулин-зависимым СД, аутоиммунным тиреоидитом, алопецией/витилиго. При визуализации надпочечники уменьшены в размерах.
1.2 Адренолейкодистрофия. Адренолейкодистрофия — редкое (1:25 000) Х-связанное заболевание, характеризующееся дефицитом пероксисомального мембранного белка андренолейкодистрофии, который транспортирует активированные производные ацил-коэнзима А в пероксисомы, где они укорачиваются за счет β-окисления.
Этот дефицит приводит к накоплению длинноцепочечных жирных кислот в ЦНС и других тканях и увеличению содержания в плазме С26:0 жирных кислот.
Неполная пенетрация генетического дефекта и вариабельное накопление длинноцепочечных жирных кислот в надпочечниках, ГМ, яичках и печени объясняют клинические фенотипы, которые различаются по возрасту и проявлениям.
1.3 Замещение ткани надпочечников. Инфекции вызывают около 15% первичной недостаточности коры надпочечников. К типичным инфекциям относятся туберкулез и системные грибковые заболевания (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, бластомикоз), при которых ткань надпочечников замещается казеозными гранулемами.
Конечная стадия СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций, таких как ЦМВ-инфекция или инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare, может снижать функцию надпочечников. Ткань надпочечников может быть заменена двусторонними метастазами (чаще всего первичная карцинома легкого, МЖ, почек, кишечника)/первичной лимфомой, хотя недостаточность надпочечников встречается редко.
Внутринадпочечниковое кровоизлияние также может привести к недостаточному стероидогенезу.
Кровоизлияние обычно возникает у тяжелого, госпитализированного пациента, получающего длительную профилактическую АКТ, и часто сопровождается болью в спине. При визуализации надпочечники, как правило, увеличены в размере.
1.4 Врожденная гиперплазия коры надпочечников. Врожденная гиперплазия надпочечников — широкая группа заболеваний, вызванных генетическим дефицитом одного из ферментов, необходимых для стероидогенеза надпочечников. Пациенты с почти полным дефицитом фермента, необходимого для синтеза кортизола, выявляются в младенчестве по надпочечниковой недостаточности и сольтеряющему кризису.
Наиболее тяжело протекает у пациентов с мутацией гена 21-гидроксилазы (CYP21А2)/11β-гидроксилазы (CYP11B1). Повышение уровня АКТГ, вызванное дефицитом кортизола, приводит в действие интактные пути стероидогенеза, поэтому происходит избыточная выработка стероидов, находящихся непосредственно над ферментативным блоком — 17-гидроксипрогестеро-на и 11-дезоксикортизола при дефиците 21-гидроксилазы и 11β-гидроксилазы соответственно.
Повышение уровня предшественников стероидных гормонов приводит к увеличению синтеза андрогенов в надпочечниках, так что у девочек с выраженным дефицитом указанных ферментов может быть вирилизация внутриутробно. У девочек и женщин с неклассическими формами врожденной гиперплазии надпочечников заболевание проявляется в более позднем возрасте. Активность ферментов у них выше, поэтому кортизол синтезируется в достаточном количестве, однако повышенные уровни АКТГ приводят к гиперандрогении.
1.5 Редкие случаи. Другие редкие причины первичной надпочечниковой недостаточности включают резистентность к АКТГ, врожденную гипоплазию надпочечников, синдром Смита-Лемли-Опица и амилоидоз. Пациенты с первичной надпочечниковой недостаточностью должны пройти дополнительное обследование для определения ее причины (табл. 5).
Обнаружение АТл к 21-гидроксилазе выявляется почти у всех пациентов с идиопатическим заболеванием. У мужчины с отрицательными результатами измерения содержания жирных кислот С26:0 в плазме крови выявит адренолейкодистрофию. В совокупности эта стратегия позволяет установить причину почти у всех взрослых пациентов с идиопатической надпочечниковой недостаточностью. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями должны быть проверены на наличие других эндокринных нарушений, а пациенты с адренолейкодистрофией нуждаются в неврологическом обследовании.
2. Вторичная недостаточность коры надпочечников:
2.1 Подавление оси гипофиза. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси экзогенными/эндогенными ГКС является наиболее частой причиной вторичной недостаточности коры надпочечников. Это явление зависит от дозы, продолжительности и графика введения ГКС. Подавление надпочечников не является привычным при «замещающих» дозах ГКС, которые примерно эквивалентны суточной продукции кортизола (например, максСД 20 мг гидрокортизона, 5 мг преднизолона, 0,3-0,5 мг дексаметазона).
При более высоких дозах подавление надпочечников обычно не наблюдается до 3 нед приема, и однократное утреннее введение подавляет меньше, чем разделенные дозы, вводимые в течение дня. Когда потенциально подавляющие дозы ГКС отменяются, симптомы надпочечниковой недостаточности могут проявиться в течение 48 ч, и работа всей оси может не восстановиться еще 18 мес.
В это время пациент должен получать заместительную ГКС-терапию или дополнительные стероиды во время физиологического стресса, в зависимости от степени нарушения. Хроническое употребление опиатов может подавлять секрецию АКТГ гипофизом, но истинная надпочечниковая недостаточность редка.
2.2 Повреждение гипоталамуса или гипофиза. Вторичная недостаточность коры надпочечников также может быть результатом структурных повреждений гипоталамуса/гипофиза, которые препятствуют произ-водству/транспорту КРГ или нарушают функции АКТГ. Эти ситуации включают опухоль, травму, разрушение инфильтративными процессами, рентгеновское облучение и лимфоцитарный гипофизит. В основном это необратимые процессы.
Пациентам с вторичной недостаточностью коры надпочечников, не связанной с применением ГКС, следует пройти визуализацию гипофиза и гипоталамуса для исключения структурного/инфильтративного поражения, а также тесты на определение других функций гипофиза для исключения дефицитов других гормонов.
б) Клинические проявления. Клиническая картина недостаточности коры надпочечников отражает причину и продолжительность этого редкого состояния. Первичная недостаточность коры надпочечников в конечном итоге разрушает всю кору надпочечников с потерей как ГКС, так и минералокортикоидной активности. Напротив, вторичная надпочечниковая недостаточность отражает неспособность гипоталамо-гипофизарной оси продуцировать КРГ/АКТГ, тем самым снижая трофическую поддержку нормальных в остальном желез. В результате снижается только выработка кортизола, поскольку выработка минералокортикоидов не зависит от АКТГ (рис. ниже).
Физиология оси надпочечников у здоровых людей, при первичной и вторичной недостаточности надпочечников. У здоровых людей (в норме) выработка кортизола стимулируется повышенным высвобождением кортикотропина из гипоталамуса, способствующего выработке кортикотропин-рилизинг-гормона, который затем проходит по стеблю гипофиза, стимулируя секрецию и высвобождение адренокортикотропного гормона. Циркулирующий адренокортикотропный гормон стимулирует продукцию и секрецию кортизола в надпочечниках. Затем кортизол действует по механизму отрицательной обратной связи, подавляя как кортикотропин-рилизинг-гормон, так и адренокортикотропный гормон. У пациентов с первичной недостаточностью надпочечников разрушение/замена ткани коры надпочечников приводит к снижению секреции кортизола, альдостерона и дигидроэпиандростерона (не определяется). В результате нарушения механизма отрицательной обратной связи нормальный гипоталамус и гипофиз увеличивают секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона. Снижение уровня альдостерона приводит к повышению уровня ренина. У пациентов с вторичной недостаточностью надпочечников секреция адренокортикотропного гормона/кортикотропин-рилизинг-гормона снижается вследствие разрушения/замены ткани гипоталамуса/гипофиза или вследствие нарушения функционирования стебля гипофиза. Снижение выработки адренокортикотропного гормона приводит к снижению секреции кортизола (и дигидроэпиандростерона) в надпочечниках. Стимуляция адренокортикотропного гормона лишь незначительно влияет на выработку альдостерона, и его уровень остается нормальным. Аномальные гипоталамус и гипофиз не увеличивают секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона в ответ на снижение кортизола по механизму отрицательной обратной связи
Характерная клиническая картина острой первичной недостаточности коры надпочечников включает ортостатическую гипотензию, возбуждение, спутанность сознания, нарушение кровообращения, боль в животе и лихорадку. Эти проявления, скорее всего, вызваны кровоизлиянием, метастазированием, острой инфекцией и могут привести к смерти в отсутствие лечения. Напротив, типичный анамнез и клинические данные хронической первичной недостаточности коры надпочечников включают более длительную историю недомогания, усталости, анорексии, снижения МТ, боли в суставах и спине, а также потемнение кожи (особенно в складках рук, на разгибательных поверхностях, недавних шрамах, слизистых оболочках щек и влагалища, сосках).
Пациенты могут испытывать тягу к соли с развитием необычных пищевых предпочтений, например употребление рассола из соленых огурцов. Сопутствующие биохимические особенности как для острых, так и для хронических проявлений включают гипонатриемию, гипогликемию, гиперкалиемию, необъяснимую эозинофилию и легкую преренальную азотемию. Хроническая вторичная недостаточность коры надпочечников проявляется аналогичным образом, но без гиперпигментации/минералокорти-коидных нарушений.
в) Диагностика. Биохимическое исследование подтверждает диагноз недостаточности коры надпочечников. Утреннее измерение уровня кортизола в сыворотке крови является недорогим, но относительно нечувствительным скрининговым тестом на недостаточность надпочечников у пациентов без острых проявлений. Диагноз практически исключается при значениях >19 мкг/дл (524 нмоль/л) и становится наиболее вероятным, если значение <3 мкг/дл (83 нмоль/л).
Однако как ЗЛ, так и пациенты с недостаточностью надпочечников могут иметь неопределенные результаты (3-19 мкг/дл), которые требуют дополнительной диагностики.
Пациенты с острой надпочечниковой недостаточностью должны быть обследованы на наличие сепсиса, метастазов в надпочечниках и кровоизлияний. Визуализация желез и другие тесты могут выявить инфекционные причины. При острой надпочечниковой недостаточности уровень кортизола в сыворотке крови, как правило, неадекватно нормален/субнормален в условиях гипотензии, при которой значения кортизола обычно значительно >18 мкг/дл.
Существуют споры о том, какой тест лучше всего подходит для диагностики хронической недостаточности надпочечников. Многие используют реакцию кортизола на экзогенный АКТГ в качестве «золотого стандарта» для определения стероидогенной способности надпочечников. В классическом тесте вводят АКТГ в/в 250 мкг (1-24, косинтропин) в любое время суток. Эта доза АКТГ является максимальным стимулом для надпочечников, так что уровень кортизола в сыворотке крови через 30-60 мин становится >18 мкг/дл.
Доза в 1 мкг также достаточна для установления диагноза, но обе дозы, к сожалению, связаны со значительным риском ложноотрицательного результата. Более низкие значения указывают на недостаточность надпочечников. Индуцированная инсулином гипогликемия и стимуляция метирапоном были предложены в качестве тестов у пациентов с легкой/недавней вторичной недостаточностью надпочечников, способных реагировать на фармакологические дозы АКТГ. Ни один из них не идеален. Кроме того, поскольку не существует коммерческой рецептуры низкодозного АКТГ, продукт должен быть разбавлен на месте, что приводит к опасениям по поводу точности введенной дозы и достоверности результатов.
Метирапон имеет ограниченную доступность в США.
Церебральная адренолейкодистрофия, проявляющаяся в детском возрасте, характеризуется когнитивными нарушениями и нарушениями походки; взрослая форма, адреномиелоневропатия, характеризуется демиелинизацией спинного мозга и периферических нервов. В обеих формах происходит накопление длинноцепочечных жирных кислот в коре надпочечников, изменяющих функцию мембраны и ингибирующих передачу сигнала АКТГ. Поскольку значительное меньшинство пациентов в обеих группах в первую очередь страдают недостаточностью надпочечников, мальчики и молодые люди с недостаточностью надпочечников должны проходить скрининг на андренолейкодистрофию.
г) Дифференциальная диагностика. Первичную и вторичную недостаточность коры надпочечников можно различить по уровню АКТГ в плазме крови. При первичной недостаточности коры надпочечников уровень АКТГ обычно превышает нормальный диапазон и может превышать нормальный диапазон до того, как реакция кортизола на экзогенную стимуляцию АКТГ станет субнормальной. Кроме того, гиперкалиемия и повышенные значения ренина характерны для первичной, но не для вторичной недостаточности коры надпочечников, которая определяется подавленным/неадекватно нормальным уровнем АКТГ.
д) Лечение:
1. Острая надпочечниковая недостаточность. При подозрении на острую надпочечниковую недостаточность гидрокортизон является ЛП выбора, поскольку он обладает как ГКС, так и минералокортикоидной активностью. В/в-введение изотонического раствора натрия хлорида для увеличения ОЦК, глюкозы для купирования гипогликемии и гидрокортизона (100 мг) начинают сразу после получения в/в-доступа и забора крови для определения уровня кортизола.
2. Хроническая недостаточность коры надпочечников. Терапия хронической недостаточности коры надпочечников направлена на обеспечение физиологической замены стероидов. Заместительная ГКС-терапия представлена приемом гидрокортизона внутрь 10-12 мг/м2, разделенных на 1-3 р/сут ежедневно, с целью имитации физиологического суточного изменения концентрации кортизола. Гидрокортизон обладает преимуществом в виде таблеток с несколькими вариантами доз, что позволяет точно регупировать и дробить суточную дозу.
В идеале утренняя доза принимается как можно скорее после пробуждения; людям с чувством чрезвычайной усталости по утрам до приема таблеток необходимо принимать ЛС за 30 мин до возникновения симптомов. Некоторые данные свидетельствуют о том, что прием ЛС 1 р/сут предпочтительнее с точки зрения иммунной функции, увеличения МТ и качества жизни. Хотя многие пациенты хорошо переносят однократный прием, некоторые жалуются на выраженную усталость во второй половине дня и вечером. Для них применяется режим разделения доз, при котором около 1/3 суточной дозы или две дневные дозы даются в ~16:00.
Другие ГКС могут использоваться для ежедневной заместительной терапии. Преднизол (5-7,5 мг/сут) имеет преимущество длительного периода полувыведения и может применяться у пациентов с дневной/вечерней усталостью. Возможно использование дексаметазона, но вследствие различного метаболизма у людей трудно рекомендовать конкретную дозу с целью заместительной терапии; кроме того, существует несколько вариантов фиксированных доз ЛП, поэтому ее трудно скорректировать.
Пациентам с первичной недостаточностью коры надпочечников следует рекомендовать солить пищу и не ограничивать потребление соли. Почти всем пациентам требуется минералокортикоидный компонент терапии, например флудрокортизон 50-300 мкг/сут. Дозу корректируют до тех пор, пока активность ренина в плазме не нормализуется. Если пациент не получает минералокортикоиды, дозу гидрокортизона/другого ГКС с минералокортикоидной активностью нередко повышают с целью улучшения плохого самочувствия/снижения гиперкалиемии/уменьшения потребности в соли.
Такой подход является ошибочным. Применение ЛП в дозах, превышающих физиологические, приводит к развитию кушингоида. У пациентов с первичной недостаточностью коры надпочечников наблюдается снижение уровня ДГЭА в сыворотке крови. Существуют споры о необходимости его заместительной терапии. Метаанализ показал недостаточное количество данных в поддержку рутинного использования заместительной терапии у таких пациентов.
3. Обеспечение правильного дозирования:
3.1 Обучение пациента. Всех пациентов, длительно получающих заместительную терапию ГКС, необходимо проинформировать о том, что ЛП необходимо принимать в соответствии с рекомендациями врача и о том, что неправильное применение/проблемы со всасыванием ЛП приводят к острой надпочечниковой недостаточности, что может закончиться летальным исходом. Пациентам нужно носить медицинские браслеты/цепочки, на которых указаны вышеописанные требования. Важно проинформировать пациентов и членов их семей о необходимости корректировать дозу ГКС при физиологическом стрессе, в том числе об экстренном в/м-введении ГКС с помощью набора, содержащего предварительно заполненный шприц с ГКС в инъекционной форме.
3.2 Дозирование при стрессе. При стрессовых физиологических состояниях (лихорадка, тошнота и диарея) суточную дозу ГКС для приема внутрь, как правило, удваивают, хотя мало данных в поддержку такой стратегии. Кроме того, такая практика может привести к длительному применению избыточных количеств ЛП, поскольку пациент будет самостоятельно определять, что является физиологическим стрессом. По этой причине следует периодически повторять пациентам, когда и каким образом изменять дозу ГКС. При этом предпочтительно использовать письменные материалы и подчеркивать опасность избыточного применения ГКС. В случае рвоты, тяжелой диареи и коллапса пациенту следует в/м ввести ГКС, прежде чем транспортировать в ЛПУ.
Дозу ГКС повышают в соответствии с уровнем стресса. В ситуациях, сопровождающихся максимальным уровнем стресса (например, при острой недостаточности коры надпочечников, большой операции, травме, родах), суточная доза гидрокортизона составляет 100-300 мг. В поддержку такой супрафизиологической дозы существует мало данных, однако безопасность отказа от такой практики не установлена. В случае клинической стабильности пациента дозу можно снизить на 50%. При менее тяжелом стрессе, например при холецистэктомии, в день операции вводят 75-100 мг гидрокортизона, а дозу снижают быстрее. При минимальном уровне стресса, например при экстракции зуба или небольших ортопедических операциях, дополнительного введения ГКС может не потребоваться.
3.3 Диагностика правильного дозирования. Лучший способ, позволяющий оценить правильность подбора дозы ГКС, - оценка клинической картины. При хорошо подобранной схеме терапии выраженность симптомов недостаточности коры надпочечников уменьшается. Развитие признаков кушингоида/остеопении указывает на выражен-ную/незначительную передозировку при проведении заместительной терапии соответственно, а симптомы недостаточности коры надпочечников (утомляемость, анорексия, снижение МТ) - на недостаточные дозы гормонов.
У женщин при заместительной терапии ДГЭА повышается уровень тестостерона, так что гирсутизм, акне и другие признаки избытка андрогенов могут указывать на передозировку. У пациентов с первичной недостаточностью коры надпочечников на фоне заместительной терапии достаточными дозами гормонов уровни АКТГ в плазме снижаются, но остаются повышенными и составляют 100-200 пг/мл. Однако показатели ренина нормализуются полностью. По их значениям можно оценивать адекватность заместительной терапии минералокортикоидами.
Хотя гидрокортизон метаболизируется до кортизола, показатели кортизола плазмы не следует использовать для контроля терапии, поскольку он быстро выводится из кровотока, и основную часть суток определяются низкие уровни циркулирующего кортизола. Уровни свободного кортизола в моче не являются показателем адекватности заместительной терапии. Повышение уровней кортизола в плазме после однократной суточной дозы может превышать возможности кортикостероидсвязывающего глобулина, что приводит к повышению уровня кортизола в моче и завышению показателя общего кортизола.
е) Прогноз. Даже у прошедших обучение пациентов с хронической недостаточностью коры надпочечников развивается надпочечниковый криз в 8,3:100 пациенто-лет. К основным факторам, провоцирующим кризы, относятся: инфекции ЖКТ, лихорадка и эмоциональный стресс (на каждую из причин приходится по 20%). Однако имеют значение и такие факторы, как выраженная боль, оперативные вмешательства, серьезные ФН, воздействие высоких температур и беременность. В 6% случаев кризы заканчиваются летальным исходом.
Видео физиология гормонов надпочечника - профессор, д.м.н. П.Е. Умрюхин
