а) Клинические проявления. Синдром Кушинга — это симптомокомплекс, который отражает избыточное воздействие кортизола на ткани. Классические симптомы синдрома Кушинга включают набор МТ, плетору, АГ и стрии (табл. 1).
Не все пациенты имеют эти проявления; их количество и выраженность строго коррелируют с длительностью и тяжестью гиперкортицизма. Из-за того что многие из этих проявлений и симптомов не являются строго специфичными, диагноз может быть спутан с психическими расстройствами, СПКЯ, метаболическим синдромом, ожирением, фибромиалгией или острым заболеванием.
Однако, поскольку персистенция гиперкортицизма может спровоцировать АГ, нарушение толерантности к глюкозе, инфекции, психические расстройства, когнитивные нарушения, гиперкоагуляцию, важно выявить это излечимое заболевание, чтобы предотвратить связанную с ним заболеваемость и смертность.
Изменения настроения и когнитивной сферы являются важными маркерами гиперкортицизма. Они включают раздражительность, плаксивость, слабость, подавленное настроение, снижение либидо, бессонницу, тревожность, снижение концентрации и памяти.
б) Диагностика:
1. Общий осмотр. Выявление синдрома Кушинга наиболее вероятно при наличии признаков, типичных для избытка кортизола, таких как аномальное распределение ПЖК в надключичных и височных ямках, слабость проксимальной мускулатуры, широкие (>1 см) фиолетовые стрии, раздражительность, снижение когнитивных способностей и краткосрочной памяти.
2. Лабораторные исследования. Перед скринингом на эндогенный синдром Кушинга следует исключить экзогенное введение ГКС. При исключении псевдо-Кушинга для постановки диагноза по крайней мере два разных результата скрининговых тестов должны быть отличными от нормального. Тесты для ДД синдрома Кушинга не следует использовать для постановки диагноза.
Схема, представленная на рис. ниже, рекомендована Обществом эндокринологов в качестве алгоритма для обследования пациента с подозрением на синдром Кушинга.
Алгоритм обследования пациентов с подозрением на синдром Кушинга. Все утверждения являются рекомендациями, кроме тех, перед которыми стоит слово «предполагают». К диагностическим критериям, которые предполагают синдром Кушинга, относятся: уровень свободного кортизола мочи (СКМ) выше нормального диапазона для данного исследования, уровень кортизола сыворотки после введения 1 мг дексаметазона (дексаметазоновая проба с 1 мг дексаметазона) >1,8 мкг/дл (50 нмоль/л), а также уровень ночного кортизола слюны >145 нг/дл (4 нмоль/л). Декс-КРГ — проба со стимуляцией кортикотропин-рилизинг-гормона после подавления дексаметазоном; ДП — дексаметазоновая проба
3. Определение уровня кортизола в моче, слюне и сыворотке крови. Экскреция свободного кортизола суточной мочи является хорошим скрининговым тестом. Специфичный, структурированный анализ, основанный на высокоразрешающей жидкостной хроматографии и тандемной масс-пектрометрии, является «золотым стандартом».
Верхний нормальный предел этих тестов намного ниже и специфичней, чем у анализов на основе АТл, в которых может быть перекрестная реакция с другими стероидами. Эта перекрестная реакция может завышать значения кортизола при проведении скрининга на гиперкортицизм.
Экскреция свободного кортизола в суточной моче повышается при инциденталомах надпочечников в 20% случаев, может повышаться при так называемых состояниях псевдо-Кушинга, включая психиатрические заболевания (депрессия, тревожные расстройства, ОКР), хронический болевой синдром, тяжелые спортивные нагрузки, алкоголизм, неконтролируемый СД и морбидное ожирение.
В этих случаях предполагается, что высшие мозговые центры стимулируют высвобождение КРГ и активируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (см. рис. ниже). Отрицательная обратная связь опосредует ингибирование секреции КРГ и АКТГ, что приводит к снижению пороговой секреции кортизола с мочой в 4 раза по сравнению с нормой. Поэтому синдром Кушинга может быть не диагностирован, если значения не достигли этого порога.
Физиология надпочечниковой оси у здоровых людей, при синдромах Кушинга и псевдо-Кушинга. А. У здоровых людей продукция кортизола стимулируется повышенным высвобождением в гипоталамусе кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Затем кортикотропин-рилизинг-гормон спускается по воронке гипофиза и стимулирует секрецию и высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ) кортикотрофами. Циркулирующий адренокортикотропный гормон стимулирует продукцию и секрецию кортизола надпочечниками. Затем по механизму отрицательной обратной связи кортизол ингибирует и кортикотропин-рилизинг-гормон, и адренокортикотропный гормон. В. При синдроме Кушинга опухоль гипофиза высвобождает избыточные количества адренокортикотропного гормона, что приводит к повышенной секреции кортизола надпочечниками. C. При эктопической секреции АКТГ-секретирующая опухоль, находящаяся за пределами гипофиза, высвобождает избыточные количества адренокортикотропного гормона, что приводит к повышенной секреции кортизола надпочечниками. D. При АКТГ-независимых формах синдрома Кушинга опухоль надпочечников, функционирующая автономно, высвобождает избыточные количества кортизола. При всех формах синдрома Кушинга избыток кортизола по механизму отрицательной обратной связи подавляет секрецию эндогенного кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона. Таким образом, уровни циркулирующего адренокортикотропного гормона зависят от наличия опухоли (уровни нормальные/повышенные) или от независимой продукции кортизола (уровни снижены). E. При синдроме псевдо-Кушинга центральная стимуляция приводит к повышению секреции кортикотропин-рилизинг-гормона, что, в свою очередь, повышает продукцию адренокортикотропного гормона, а следовательно, и кортизола. В этих условиях избыток кортизола по механизму отрицательной обратной связи ингибирует секрецию эндогенных кортикотропин-рилизинг-гормона и адренокортикотропного гормона, что в конечном счете приводит к ограничению роста уровня кортизола, хотя он все равно повышен
Наоборот, пациенты с синдромом Кушинга могут иметь нормальную экскрецию кортизола суточной мочи вследствие умеренного/интермиттирующего гиперкортицизма/измененного метаболизма кортизола в почках. Если кортизол суточной мочи незначительно повышается и клинические проявления минимальны, то лучше всего лечить соответствующие состояния псевдо-Кушинга и выполнить повторный анализ кортизола суточной мочи в ожидании нормализации результатов. В качестве альтернативы, если кортизол суточной мочи нормальный, но клинически ожидался высоким, повторение пробы может исключить интермиттирующий гиперкортицизм.
Измерение кортизола плазмы в полночь позволяет отличить псевдосостояния Кушинга от синдрома Кушинга с 95% диагностической точностью; уровень кортизола >7,5 мкг/дл позволяет диагностировать синдром Кушинга. Измерение кортизола слюны перед засыпанием или в полночь достоверно, более удобно и может быть лучшим скрининговым тестом у пациента с мягким/интермиттирующим гиперкортицизмом. Тем не менее критерии для его интерпретации разнятся, поэтому каждое исследование должно быть подтверждено, прежде чем будет использовано для диагностики.
4. Подавляющий тест с дексаметазоном. Подавляющий дексаметазоновый тест — это простой тест, который основан на эффекте отрицательной обратной связи ГКС в подавлении выработки АКТГ (и, следовательно, кортизола плазмы). Дексаметазон внутрь 1 мг дается между 23:00 и полночью, кортизол сыворотки крови измеряется между 8:00 и 9:00 следующего утра. Тест имеет 8% ложноотрицательных результатов у пациентов с болезнью Кушинга и 30% ложноположительных результатов у пациентов с хроническими заболеваниями, ожирением и психическими расстройствами, а также у ЗЛ.
В результате синдром Кушинга не может быть диагностирован только на основании этого теста, за исключением крайне ненормальных результатов.
Двухдневный супрессивный тест с 2 мг дексаметазона исключает пациентов с псевдо-Кушингом при использовании в качестве конечной точки кортизола плазмы <1,4/2,2 мкг/дл. Таблетки дексаметазона даются внутрь в дозе 0,5 мг Q6H, и кортизол плазмы измеряется через 2 ч после последней дозы. У теста хорошие ЧС (90—100/97— 100%) для исключения синдрома Кушинга, но он дорогостоящий и требует высокого комплаенса от пациента.
Немедленное последующее введение КРГ (в/в 1 мг/кг) и измерение кортизола через 15 мин после этого повышали чувствительность и специфичность до 100% в исследованиях на малых группах пациентов, значение >1,4 мкг/ дл указывает на синдром Кушинга. Хотя этот комбинированный тест с дексаметазоном и КРГ имеет высокую диагностическую точность, он имеет те же недостатки, как и двухдневный супрессивный тест с дексаметазоном, и дополнительную стоимость исследования с КРГ.
Вследствие этого эти тесты остаются в резерве для пациентов с сомнительными и сбивающими с толку результатами других скрининговых тестов. КРГ коммерчески доступен (Acthrel) и одобрен FDA для ДД синдрома Кушинга. Применение его в тесте с дексаметазоном относится к исследованию off-label.
Любой тест с дексаметазоном может давать неправильный результат у пациентов с измененным метаболизмом выведения ЛС. Агенты, которые индуцируют фермент цитохром Р-450 CYP3A4 (алкоголь, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал), повышают клиренс дексаметазона, в то время как почечная/печеночная недостаточность уменьшает его. Измерение уровня дексаметазона может определить, изменяется ли его клиренс.
в) Дифференциальная диагностика. Случаи эндогенного синдрома Кушинга могут быть разделены на АКТГ-зависимые (80%) и АКТГ-независимые (20%) формы (табл. 2).
Гиперкортицизм вследствие автономно функционирующего образования надпочечника подавляет АКТГ, в то время как при первичном избытке АКТГ надпочечники стимулируются опухолевым АКТГ. Концентрация АКТГ плазмы различна в этих двух случаях. При первичной дисфункции надпочечников АКТГ обычно <10 пг/мл, но он также подавляется введением экзогенных стероидов, независимо от того, назначаются ли они намеренно (ятрогенный синдром Кушинга) или принимались непреднамеренно. Пациенты последней группы часто подвергались множественным хирургическим вмешательствам и не осознавали, что они самостоятельно вводили ГКС.
Как итог, пациенты должны быть прицельно опрошены об экзогенном введении ГКС, так как парентеральное, трансназальное и местное введение также может приводить к избытку ГКС. Пациентам с эндогенным синдромом Кушинга и низким уровнем АКТГ необходимо проводить визуализирующие обследования надпочечников для определения локализации патологии. Неавтономная ткань надпочечников атрофируется при низкой стимуляции АКТГ. Вследствие этого по данным изображений МРТ/КТ частые АКТГ-зависимые формы синдрома Кушинга — аденома надпочечников и карцинома — манифестируют как односторонние образования надпочечников с атрофией интактной и контрлатеральной ткани.
Двусторонние формы первичной патологии надпочечников редки и могут манифестировать как мелко-/крупноузловая гиперплазия надпочечников. Первичная пигментная нодулярная гиперплазия надпочечников встречается преимущественно у детей и молодых людей и характеризуется наличием от мелких до нормальных размеров надпочечников, которые содержат маленькие (<5 мм) черно-коричневые узелки в корковом слое. Около половины пациентов имеют дополнительные черты, называемые комплексом Карни, который часто наследуется как АуД-признак.
Клинические проявления комплекса Карни включают миксомы кожи, груди и сердца, пятнистую пигментацию, например лентикулярные и голубые невусы, и другие признаки эндокринной гиперактивности, например акромегалию, тестикулярные опухоли. Некоторые из этих пациентов имеют мутации, приведшие к усеченным формам регуляторной 1-альфа субъединицы протеинкиназы А. Возникающее в результате увеличение активации протеинкиназы А циклическим АМФ, по-видимому, способствует образованию опухоли.
Двусторонняя нодулярная гиперплазия с синдромом Кушинга может встречаться в качестве части синдрома МакКьюна-Олбрайта, преимущественно у младенцев и детей. Массивное макронодулярное заболевание надпочечников обычно проявляется >40 лет в виде огромных надпочечников и аберрантной экспрессией «нетипичных» рецепторов к различным лигандам (желудочный ингибирующий полипептид, β-адренорецептор, вазопрессин), которые предположительно опосредуют автономную выработку кортизола.
Нормальным/повышенный уровень АКТГ в плазме (>15 пг/мл, 3,3 пмоль/л) вызван продукцией АКТГ опухолью. Промежуточные концентрации АКТГ от 5 до 15 пг/мл (от 1,1 до 3,3 пмоль/л) в сэндвич-анализе с двумя сайтами не являются диагностическими.
У этих пациентов субоптимальный ответ кортизола на стимуляцию КРГ может быть выявлен в наименьшем количестве случаев АКТГ-независимого синдрома Кушинга с пограничными базальными значениями АКТГ. Сниженный уровень ДГЭА-С в плазме крови подтверждает диагноз АКТГ-независимого заболевания.
Болезнь Кушинга, АКТГ-секретирующая аденома гипофиза, является наиболее частой причиной синдрома Кушинга. Чаще встречается у женщин, чем у мужчин (6:1), со средним возрастом начала заболевания в четвертом десятилетии. АКТГ также может вырабатываться эктопически в различных нейроэндокринных образованиях, как показано в табл. 3.
МРТ гипофиза показывает опухоль только у 40-50% пациентов с болезнью Кушинга, эти данные получены при рутинном обследовании пациентов с АКТГ-зависимым заболеванием с целью исключения макроаденомы или аномальной анатомии до взятия материала из каменистого синуса/хирургического лечения. Поражение гипофиза <6 мм наблюдается у 10% ЗЛ и не всегда указывает на болезнь Кушинга. Биохимические тесты должны использоваться для ДД АКТГ-зависимых причин синдрома Кушинга и должны быть проведены после 6-8 нед стойкого гиперкортицизма, которые требуются для подавления нормальной кортикотропной функции.
Исследование нижнего каменистого синуса является лучшим тестом для ДД гипофизарной и эктопической секреции АКТГ; в целом по всему миру его ЧС (94/94%). Оно включает катетеризацию периферической вены и каменистого синуса с дренированием гипофиза; одновременное измерение АКТГ в обеих точках до и после введения КРГ на 3, 5 и 10 мин; расчет соотношения центрального и периферического АКТГ в каждой временной точке. Соотношение больше 2 до введения КРГ или больше 3 после введения КРГ определяет болезнь Кушинга.
Несмотря на то что этот метод точен в опытных руках, забор крови из нижних каменистых синусов несет большой риск инсульта, является дорогостоящим и не широкодоступным. Другие тесты, КРГ-тест и тест с 8 мг дексаметазона, могут быть полезны в случае, если оба их результата указывают на болезнь Кушинга. В этих условиях вероятность эктопической секреции АКТГ невелика. Однако диагноз не верифицируется, если результаты обоих тестов являются отрицательными/противоположными (заболевания передней доли гипофиза, включающие синдром Кушинга, обсуждаются детально в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
Если эндокринные тесты предполагают эктопическую секрецию АКТГ, то для локализации опухоли проводят визуализацию. Для начала проводится КТ/МРТ ГК, так как эти опухоли наиболее часто располагаются в ГК. Сцинтиграфия с октреотидом является полезным дополнительным методом. Измерение в крови кальцитонина и гастрина, выявление катехоламинов плазмы/мочи могут выявить медуллярную карциному ЩЖ, гастриному и феохромоцитому. Процесс может повторяться каждые 6-12 мес; опухоли, которые вырабатывают эктопический АКТГ имеют спектральный злокачественный потенциал, и ежегодный скрининг должен продолжаться, несмотря на лечение гиперкортицизма.
г) Лечение:
1. Хирургическое лечение. Оптимальным лечением синдрома Кушинга является хирургическая резекция образования, которое продуцирует АКТГ/кортизол. При АКТГ-зависимом синдроме Кушинга, если лечение безуспешно или не может быть выполнено, опционально используется двусторонняя адреналэктомия.
Транссфеноидальная резекция микроаденомы - оптимальное лечение в руках опытного нейрохирурга для пациента с болезнью Кушинга с 90% вероятностью излечивания. Успешный исход менее вероятен, если первоначальная операция не привела к излечению, в случаях рецидива и при макроаденомах. Существуют противоречия относительно критериев ремиссии; хотя низкий послеоперационный уровень кортизола обнадеживает, он не исключает последующего рецидива. При развитии рецидива следует рассмотреть вопрос о дополнительной резекции/альтернативной терапии.
Пациенты с эктопической секрецией АКТГ могут быть вылечены в случае удаления опухоли и отсутствия ее метастазов. В противном случае выбирается адреналэктомия/медикамен-тозная терапия (см. далее). Адреналэктомия целесообразна при непереносимости пациентом токсичности ЛС, высокой стоимости/неблагоприятных психологических эффектах длительной медикаментозной терапии и мониторинга; когда необходима быстрая коррекция гиперкортицизма; если максСД кетоконазола (1600 мг) и метирапона (2 г), вводимые в комбинации, не приводят к нормализации кортизола.
Незлокачественные первичные надпочечниковые причины синдрома Кушинга купируются резекцией аномальной ткани. Предпочтительным подходом является лапароскопия. Хирургия является основой в лечении рака надпочечников; может потребоваться несколько операций для резекции первичных поражений, местных рецидивов, печеночных, грудных и внутричерепных метастазов. Адъювантная адренолитическая терапия митотаном может обеспечить ХТ-преимущество.
2. Лучевая терапия. Лучевая терапия гипофиза с дополнительной терапией ингибиторами стероидогенеза для нормализации уровня кортизола является хорошим вариантом для пациентов с болезнью Кушинга, которые не могут подвергнуться хирургическому вмешательству, для пациентов с высоким риском синдрома Нельсона, для пациентов с рецидивом заболевания. Лучевая терапия обычно дозируется с ежедневным шагом 200 рад до достижения общей дозы 4500 кГр. Недостатком лучевой терапии является длительность терапии для достижения полного ответа (до 10 лет) и риск развития гипопитуитаризма.
Меньший опыт получен в лечении с помощью высокоэнергетической радиохирургии (гамманож). Его преимущество в том, что достаточно всего лишь 1-2 сеансов лечения. Адреналэктомия предпочтительна в случае необходимости быстрой нормализации уровня гормонов, и этот вариант может быть выбран для пациентов, у которых есть опасения в отношении развития радиационно-индуцированного гипопитуитаризма с потерей репродуктивной функции.
3. Медикаментозная терапия. Медикаментозная терапия также может быть использована в лечении болезни Кушинга у пациентов со скрытыми формами эктопической секреции АКТГ опухолями или в сочетании с облучением гипофиза.
Медикаментозная монотерапия ингибиторами стероидогенеза редко подходит для лечения болезни Кушинга, поскольку требует тщательного контроля и коррекции дозы. Каберголин/пасиреотид могут нормализовать уровень свободного кортизола в суточной моче у ~40% пациентов. Данных о долгосрочной эффективности любой медикаментозной терапии при болезни Кушинга недостаточно.
После полной резекции рецидив карциномы коры надпочечников чаще встречается у пациентов с большим размером опухоли, венозным опухолевым тромбом и пролиферативным опухолевым маркером Ki67. Для прогрессирующей карциномы коры надпочечников показатели ответа и выживаемости без прогрессирования, но не общей выживаемости, улучшаются при использовании комбинации [этопозида (100 мг/ м2 на 2-4-й день), доксорубицина (40 мг/м2 на 1-й день) и цисплатина (40 мг/м2 на 3-й и 4-й дни) + митотан внутрь (для достижения уровня в крови 14-20 мг/л)], чем [стрептозоцин + митотан], в качестве терапии первой линии при аналогичной частоте токсических эффектов.
Видео физиология гормонов надпочечника - профессор, д.м.н. П.Е. Умрюхин
