Пролактин и гормон роста обладают схожими аминокислотными последовательностями и имеются у всех позвоночных. Во время беременности концентрации пролактина ↑ и вкупе с другими гормонами беременности стимулируют эпителий МЖ для продукции молока.
Лактотрофы (клетки, секретирующие пролактин) — 20-50% популяции клеток передней доли гипофиза, и именно из них с наибольшей вероятностью развиваются опухоли гипофиза. На сегодняшний день роль пролактина связывают не только с лактацией, но и с ингибированием репродуктивной функции (вследствие супрессии гонадотропинов), активацией материнского поведения.
Функция его менее ясна при экспрессии за пределами гипофиза, в том числе в МЖ и децидуальной оболочке матки. Вариант пролактина («большой пролактин», или макропролактин) представляет собой его высокомолекулярную версию из-за тенденции пролактина к агрегации с образованием межмолекулярных дисульфидных мостиков (спонтанно или в комплексе с IgG). Несмотря на их иммунореактивность, подобные варианты пролактина обычно обладают меньшей биологической активностью.
Пролактин связывается с рецептором пролактина, который относится к семейству цитокиновых рецепторов 1-го типа. Янускиназа-2 — протеинкиназа, ассоциированная с рецептором пролактина, которая опосредует эффект пролактина в клетках-мишенях, но механизмы этого до конца не ясны.
Рецептор пролактина также является рецептором плацентарных лактогенов — гормонов, синтезируемых в ходе беременности, при этом являющихся результатом дупликации генов пролактина или гормона роста.
Регуляция секреции пролактина лактотрофами в первую очередь ингибируется дофамином, который действует через рецепторы D2-типа на лактотрофах. Ингибирование дофамина («ингибирование ингибитора») приводит к высвобождению пролактина, что отмечается при несекретирующих опухолях гипофиза либо травмах с перерывом ножки гипофиза, что предотвращает ингибирование высвобождения пролактина дофамином.
Эстроген — мощный стимулятор пролиферации лактотрофов и ↑ вероятность того, что экзогенный эстроген может ↑ рост пролактином, хотя клинические факты говорят об истинности данного феномена только для макропролактином. Тиреотропин-рилизинг-гормон и вазоактивный интестинальный пептид также стимулируют высвобождение пролактина, поэтому, когда при гипотиреозе стимулируется высвобождение тиреотропин-рилизинг-гормона из гипоталамуса, это вызывает гиперпролактинемию.
Помимо контроля со стороны гипоталамуса, секреция пролактина активируется во сне, при стрессах, стимуляции грудной стенки и в ходе беременности. В ходе беременности высокие уровни эстрогена и прогестерона ингибируют лактацию, и убывание их концентраций в послеродовом периоде активирует лактацию вкупе с секрецией окситоцина в ответ на сосание груди.
а) Дефицит пролактина. Нормальной концентрацией пролактина считается <15-20 пг/мл у женщин и <10-15 пг/мл у мужчин. Последствия низких концентраций пролактина и нахождения их на нижнем пределе нормы до конца не ясны, но предел обнаружения пролактина в большинстве клинических анализов >1 пг/мл.
Низкие сывороточные уровни пролактина могут наблюдаться при гипертиреозе вследствие подавления тиреотропин-рилизинг-гормона. Низкий пролактин может мешать достаточной лактации у кормящих матерей и считается надежным маркером гипопитуитаризма при сочетании с дефицитом иных гормонов гипофиза. Лактация отсутствует не полностью, поскольку стимуляции сосков может быть достаточно для начала продукции молока. Случаи изолированного дефицита пролактина у мужчин не описаны.
б) Гиперпролактинемия:
1. Патофизиология. Среди причин ↑ уровней пролактина (табл. 8) имеются ЛП-антагонисты действия дофамина либо ЛП, повышающие активность эндорфинов или серотонина. Эти механизмы обусловливают гиперпролактинемию легкой степени (<100 пг/мл), но наиболее частая причина гиперпролактинемии с уровнем гормона >100 пг/мл — пролактинома.
2. Клинические проявления. У взрослых женщин до менопаузы типичные клинические симптомы — галакторея и олигоменорея. Поскольку галакторея стимулируется эстрогеном, а для женщин в постменопаузе типичен дефицит эстрогена, галакторея у них не развивается, несмотря на повышенный уровень пролактина. Пролактин также может подавлять секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона, ЛГ и ФСГ, а они, в свою очередь, — эстрогена.
Как следствие, симптомами гиперпролактинемии также могут быть проявления низких уровней эстрогена (бесплодие, ↓ либидо, сухость слизистой влагалища). Пероральные контрацептивы могут помочь преодолеть нарушения гонадотропин-рилизинг-гормона и индуцировать нормальные менструации даже в присутствии повышенных уровней пролактина. Остеопения может быть непосредственным следствием влияния повышенных уровней пролактина на кости, а также косвенного влияния эстрогена.
Если пролактинома вырастает до достаточно больших размеров, неврологические симптомы (например, нарушения зрения, головные боли) могут проявляться даже до эндокринных нарушений.
Хотя пролактиномы редко встречаются у детей (<2-3% внутричерепных опухолей), пролактиномы обычно диагностируются и характеризуются развитием клинических симптомов, когда они превращаются в макроаденомы и обусловливают неврологическую симптоматику (нарушения зрения, головные боли), задержку полового созревания или роста. Два последних симптома могут быть связаны с прямым влиянием опухоли на прочие клеточные линии либо с влиянием избытка пролактина на высвобождение гормона роста и 4- реакций на гонадотропины.
У взрослых мужчин пролактиномы обычно обнаруживаются поздно, поскольку для развития неврологических и эндокринных проявлений должна вырасти достаточно крупная опухоль. Но избыточный уровень пролактина ингибирует гонадотропин-рилизинг-гормон, тем самым 4- уровень тестостерона и обусловливая снижение либидо, импотенцию, уменьшение мышечной и увеличение жировой массы. В редких ситуациях, когда у мужчин отмечаются повышенные уровни эстрогена (например, цирроз), высокие уровни пролактина могут приводить к гинекомастии и даже галакторее.
У мужчин с остеопенией нужно измерить уровень пролактина, поскольку его повышенные концентрации ↓ уровень тестостерона и количество остеобластов.
3. Диагностика. Диагноз гиперпролактинемии основан на непосредственном определении повышенного уровня пролактина в крови при помощи иммуноанализа. Эпизодически макропролактинома может обусловливать уровень пролактина выше 1000 пг/мл, при этом могут регистрироваться ложные низкие значения, поскольку высокая концентрация пролактина «перекрывает» АТл и искусственно ↓ измеренное значение.
Напротив, пролактин может подвергаться спонтанной димеризации (макропролактин) или образованию комплексом с циркулирующими IgG (макромакропролактин) с образованием макропролактиновых, биологически неактивных комплексов, но это может приводить к получению повышенных уровней пролактина в ходе некоторых иммуноанализов.
Значения пролактина, слегка превышающие нормальные, но ниже 70 пг/мл, обычно связаны с приемом ЛП. К нелекарственным причинам относятся «синдром передней грудной стенки» (реберно-грудинный синдром), беременность, лактация и почечная недостаточность, а также пролактин-секретирующие аденомы. Поскольку дофамин ингибирует пролактин, непролактин-секретирующие опухоли гипофиза или гипоталамуса с компрессией ножки гипофиза также могут способствовать ↑ концентрации пролактина, прерывая ток дофамина к лактотрофам.
Как и при большинстве функциональных аденом, при которых более крупные опухоли обычно продуцируют больше гормонов, макроаденомы могут сопровождаться уровнями >1000 пг/мл, а микроаденомы могут обусловливать лишь незначительное ↑ уровня пролактина. У пациентов с небольшим ↑ уровня пролактина (<100 пг/мл) и отсутствием опухоли на МРТ причиной гиперпролактинемии может быть макропролактин, очень мелкая микроаденома либо «идиопатическое» ↑ вследствие дисфункции гипоталамуса.
4. Лечение. Цель терапии - восстановление нормальной функции половых желез. Дополнительная цель - ↓ размеров опухоли для устранения анатомических и неврологических влияний. Агонисты дофамина, активирующие дофаминовые рецепторы, локализованные на опухоли, - терапия выбора для пациентов с пролактиномами. Каберголин (0,5 мг внутрь 2 р/нед) - наиболее популярный ЛП вследствие его эффективности и относительно хорошей переносимости (рис. ниже).
Магнитно-резонансная томограмма макропролактиномы до (А) и после (В) назначения терапии каберголином. 43-летний мужчина обратился с жалобами на головные боли на протяжении 4 нед при сохранении нормального зрения. На МРТ было выявлено крупное объемное образование. При обращении за медицинской помощью уровень пролактина составил 8000 нг/дл (норма <20). После 2 приемов каберголина (0,5 мг внутрь на ночь) сывороточная концентрация пролактина составила 2086; после 6 мес лечения уровень пролактина составил 15 нг/дл, а при повторной магнитно-резонансной томографии отмечено значимое уменьшение размеров опухоли
Обычно ему отдают предпочтение перед бромокриптином из-за меньшего числа побочных эффектов и лучшей эффективности в отношении уменьшения размера опухоли. Пациентам назначают наименьшую дозу, снижающую уровень пролактина сыворотки ниже 10 пг/мл. В целом пациентам с макропролактиномами требуются более высокие дозы (>2,0 мг/нед). У 80-90% пациентов с макропролактиномами отмечается ↓ размера опухолей более чем на 50%, а поля зрения могут улучшаться уже в течение первой недели. Пациенты, не переносящие каберголин из-за тошноты и головокружения, могут лучше реагировать на бромокриптин, который у женщин можно применять вагинально*.
P.S. * Такая форма в РФ не зарегистрирована. Пациенты, резистентные к агонистам дофамина, могут быть некомплаентны, не переносить их побочные эффекты либо страдать от истинной резистентности. Из-за возможного поражения клапанов сердца этими ЛП рекомендуется ежегодно проводить ЭхоКГ у пациентов с подтвержденной клапанной патологией сердца либо у тех, кому требуется долгосрочная терапия с применением доз >5 мг/нед.
Пациенты, хорошо реагирующие на терапию (с подавлением уровней пролактина, исчезновением опухоли и отсутствием симптомов на протяжении по меньшей мере года), могут ↓ дозу ЛП или полностью прекратить его прием. Анализ на пролактин и МРТ проводят спустя 3 мес после прекращения приема ЛП, затем спустя 6 мес, а затем ежегодно до полноценного подтверждения отсутствия рецидива. Макропролактиномы рецидивируют с большей вероятностью, нежели микропролактиномы. При возобновлении терапии каберголином его назначают в наименьшей дозе, необходимой для поддержания пролактина сыворотки на уровне ниже 10 пг/мл.
В качестве второй линии терапии, а также после неэффективных фармакологических вмешательств рекомендуется транссфеноидальная резекция опухоли. Хотя частота излечения не сопоставима с таковой для медикаментозной терапии, уровень пролактина нормализуется при 65-85% микроаденом и 30-40% макроаденом (частота рецидива в течение 10 лет - 20%). Лучевая терапия применяется редко.
