а) Патофизиология. Гормон роста — главный регулятор роста костей и других тканей. Ген гормона роста человека вместе с 4 иными родственными генами расположен в локусе гормона роста на 17-й хромосоме, куда посредством удвоения эти гены внедрены в одинаковой транскрипционной ориентации.
5 генов не только обладают чрезвычайно идентичными последовательностями, но также существуют в виде многочисленных изоформ с учетом вариабельного сплайсинга. Вариант, экспрессируемый в соматотрофах гипофиза, дает начало двум изоформам. Рост у плода и в раннем послеродовом периоде может не зависеть от гормона роста; однако вскоре после родов гормон роста начинает контролировать рост, и его дефицит приводит к дварфизму.
Оба метаболических эффекта гормона роста осуществляются непосредственно при взаимодействии с его рецепторами в тканях, а также опосредуются сывороточным фактором, секретируемым печенью (соматомедин или инсулиноподобный фактор роста-1). В свою очередь, инсулиноподобный фактор роста-1 влияет на разные ткани, стимулируя рост организма.
Инсулиноподобный фактор роста-1 также продуцируется во многих тканях (гладкие мышцы, кожа, легкие, кости, хрящ). Но, помимо продукции инсулиноподобного фактора роста-1 в разных тканях, гормон роста обусловливает гидролиз триглицеридов в жировой ткани.
В скелетных мышцах гормон роста усиливает захват аминокислот и задержку азота, что подобно изменениям в мышцах при ФН. Гормон роста также стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез.
б) Дефицит гормона роста:
1. Патофизиология. Дефицит гормона роста у детей может быть обусловлен гипоталамическими дефектами продукции, высвобождения или чувствительности к соматотропин-рилизинг-гормону. Дефицит также может обусловливаться любым врожденным нарушением развития гипофиза, а также дефектами ЦНС, в частности опухолями (краниофарингиома, герминома, эпендимома, аденома гипофиза, менингиома, медуллобластома, глиома, киста кармана Ратке, арахноидальная киста).
Послеоперационные нарушения гипоталамо-гипофизарной оси, травмы, облучение или инфильтрация также могут привести к дефициту гормона роста. Изолированный дефицит гормона роста, который является наиболее частой формой несемейного дефицита, обусловливает большинство случаев гипопитуитаризма у детей. Дефицит гормона роста также может развиваться в комбинации с иными дефектами гормонов гипофиза.
2. Клинические проявления. У детей дефицит гормона роста в первую очередь проявляется замедлением роста. У ребенка может отмечаться низкорослость (>2 стандартных отклонений ниже нормы). Вследствие избыточного влияния иных гормонов и факторов на рост дети при рождении по росту обычно соответствуют сроку гестации, но у них может отмечаться гипогликемия вследствие контррегуляторного эффекта гормона роста.
Отмечается ↑ содержания жировой ткани в организме, то есть при внешнем осмотре может показаться, что ребенок выглядит младше реального возраста; в некоторых случаях наблюдается гипогонадизм или Ф размеров гениталий. Обычно диагноз устанавливают, когда обнаруживают, что рост ребенка меньше, чем у его сверстников (при визитах для планового осмотра, поступлении в школу или в период полового созревания).
При синдроме Ларона уровни гормона роста высоки вследствие нарушения стимуляции инсулиноподобного фактора роста-1, обусловленного мутациями рецептора гормона роста.
3. Диагностика. У детей диагноз изолированного дефицита гормона роста наиболее надежно устанавливают при помощи тщательных измерений роста, подробного сбора анамнеза для исключения иных причин отставания в росте [почечный тубулярный ацидоз, болезни ЩЖ, синдром Шерешевского-Тернера у девочек и прочие хронические заболеваний] либо комбинированного гормонального дефицита.
Поскольку гормон роста секретируется эпизодически, измерения уровней гормона роста, инсулиноподобного фактора роста-1 и белка-3, связывающего инсулиноподобный фактор роста, также могут помочь в постановке диагноза.
Провокационные пробы обычно требуются в диагностике дефицита гормона роста у детей (табл. 2), при этом подобные ДК можно применять и в отношении дефицита гормона роста, дебютирующего во взрослом возрасте. Дети с диагнозом идиопатического дефицита гормона роста подлежат повторной диагностике во взрослом возрасте на предмет некорректной диагностики или легких форм, самостоятельно купируемых во взрослом возрасте.
Если у взрослого пациента отмечается дефицит трех гормонов гипофиза, а уровень инсулиноподобного фактора роста-1 находится ниже нижнего референсного диапазона, провокационные пробы не требуются.
4. Лечение. Лечение изолированного дефицита гормона роста в детстве заключается в заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста человека в дозе 0,3 мг/кг в неделю, которую делят на 6 или 7 приемов. В первый год лечения рост в среднем ↑ на 9-10 см, затем в течение двух следующих лет данное увеличение ↓ до 6-7 см в год.
В период полового созревания некоторые детские эндокринологи ↑ дозу до 0,7 мг/кг в неделю в несколько приемов под контролем уровней инсулиноподобного фактора роста-1 и белка-3, связывающего инсулиноподобный фактор роста сыворотки, чтобы они не превышали 2 стандартных отклонения по отношению к верхней границе нормального диапазона.
Если рост замедляется, нужно проверить функцию ЩЖ, поскольку у некоторых детей, получающих гормон роста, развивается гипотиреоз.
Лечение дефицита гормона роста с дебютом во взрослом возрасте заключается в назначении рекомбинантного гормона роста человека в дозе 0,2 мг/сут для мужчин и 0,3 мг/сут для женщин, но у пожилых лиц дозу ↓ до 0,1 мг/сут. Прием ЛП обычно осуществляют по вечерам, что позволяет воспроизвести суточную вариабельность секреции гормона роста при физиологической норме. РФ. Лечение необходимо продолжать до закрытия зон роста или до достижения социально приемлемого роста. Во взрослом возрасте лечение не проводится.
Оценка жировой и мышечной массы, а также объективная оценка качества жизни могут помочь в мониторинге лечения. Хотя в целом лечение безопасно, к его осложнениям можно отнести задержку жидкости в организме (что приводит к развитию отеков нижних конечностей и синдрома запястного канала) и легкое нарушение толерантности к глюкозе. Противопоказания к лечению - диагностированные новообразования, внутричерепная гипертензия и пролиферативная ретинопатия.
Гормон роста - пептидный гормон, чей рецептор локализуется на поверхности клеток. Гормон роста способствует димеризации двух рецепторов гормона роста и активирует JAK2-киназу путем фосфорилирования тирозиновых остатков. В свою очередь, активированная JAK2-киназа активирует STAT-путь и полный каскад сигнальных факторов, что приводит к ядерной активации.
Провокационные пробы не показаны детям с подтвержденной патологией гипофиза и задержкой роста или тяжелой карликовостью (<3 стандартных отклонений ниже нормы) при отсутствии иных причин (нутритивной недостаточности). Подобным образом, если у ребенка отмечается нормальная скорость роста при нормальных уровнях инсулиноподобного фактора роста и белка-3, связывающего инсулиноподобный фактор роста, провокационные пробы не требуются, поскольку дефицит гормона роста при этом маловероятен. Но у всех остальных детей обычно показаны две провокационные пробы.
в) Избыток гормона роста: акромегалия и гигантизм. Акромегалия — заболевание, сопровождающееся избыточным ростом и метаболическими нарушениями, обусловленными пролиферацией соматотрофов гипофиза и избыточной секрецией гормона роста. В отсутствие лечения оно приводит к развитию тяжелой дефигурации конечностей и лица, заболеваниям сердца, онкологическим заболеваниям, метаболическим нарушениям (в том числе СД), способствуя ↑ смертности.
1. Патофизиология. Существуют несколько уровней нормального контроля синтеза и высвобождения гормона роста. Гипоталамический фактор (фактор, угнетающий выделение соматотропина) ингибирует высвобождение гормона роста, в то время как соматотропин-рилизинг-гормон стимулирует его синтез и высвобождение. Иные стимуляторы секреции гормона роста (например, грелин в ЖКТ) непосредственно связываются с рецепторами, стимулирующими гормон роста, в гипоталамусе, индуцируя его высвобождение.
Кроме того, действие гормона роста опосредуется синтезируемым в печени инсулиноподобным фактором роста-1, который ингибирует синтез гормона роста, стимулируя фактор, угнетающий выделение соматотропина, в гипоталамусе и гипофизе. Так, акромегалия может быть обусловлена аденомами гипофиза, продуцирующими в отсутствие контроля избыточное количество гормона роста; эктопической продукцией гормона роста опухолями клеток островков ПЖЖ или лимфомами; эктопической продукцией соматотропин-рилизинг-гормона бронхиальными карциноидными опухолями, мелкоклеточным раком легкого, медуллярным раком ЩЖ либо феохромоцитомой.
2. Клинические проявления. При первом контакте с пациентами, страдающими избытком гормона роста, рукопожатие с крупной рыхлой кистью и грубый резонирующий голос могут оказаться первыми подсказками в пользу акромегалии. Симптомы, связанные с гиперсекрецией гормона роста, зачастую не распознаются в течение 10 лет и более после их «тихого» начала. Классические грубые черты лица обычно не видны сразу, а распознаются ретроспективно при анализе фотографий за прошлые годы (рис. ниже).
Клинические признаки акромегалии. А. Последовательно снятые фотографии женщины с акромегалией. За 9-летний период отмечается постепенное огрубление черт лица, в том числе увеличение носа и губ, развитие прогнатии. Кроме того, у пациентки появились гипертензия, артропатия, увеличение кистей. В. Магнитно-резонансная томограмма аденомы гипофиза пациентки на момент обращения за медицинской помощью
Поскольку эти опухоли гипофиза обычно диагностируются лишь спустя несколько лет после начала симптомов, обычно на момент диагностики они уже представляют собой макроаденомы (75%). Первым симптомом у 60% пациентов становятся головные боли, а у 10% развивается классическая височная гемианопсия. Может отмечаться высокий рост в зависимости от того, в каком возрасте впервые проявился избыток гормона роста (чем раньше, тем более вероятен высокий рост).
Наиболее сильное влияние гормона можно наблюдать при осмотре костной системы и мягких тканей — часто наблюдают избыточный рост костей, особенно выступающую нижнюю челюсть, расхождение зубов, нарушение прикуса, нижнечелюстную прогнатию, а также макроглоссию. Избыточный рост мягких тканей глотки может вызывать апноэ сна. Укрупнение носа и костей лицевого черепа обусловливает выступающие лобные бугры. Укрупнение костей и мягких тканей также может привести к ↑ размеров колец, обуви и головных уборов, которые носят пациенты.
Рост мягких тканей, в том числе появление многочисленных мягких фибром, зачастую сопровождается развитием предраковых полипов ободочной кишки и даже ее рака. Очень часто наблюдается гипергидроз в покое. Нейропатия, например синдром запястного канала, может развиваться вторично вследствие ущемления нервов.
При акромегалии смертность ↑ в 2-3 раза, наиболее часто это связывают с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными осложнениями. Данный риск можно частично объяснить высокой частотой развития АГ (25-35%) и СД (10-25%). У большинства пациентов — гипертрофия миокарда, которая в конце концов приводит к развитию симптоматической ИБС и СН. Апноэ во сне может способствовать появлению сердечных аритмий. Многочисленные косметические, метаболические, кардиологические и прочие осложнения подчеркивают важность ранней диагностики и назначения терапии.
3. Диагностика. Поскольку гормон роста секретируется в пульсирующем ритме и с большой амплитудой (>50 нг/мл), измерения случайных уровней не очень полезны в диагностике или для исключения акромегалии. Поскольку стрессы, ФН и сон способствуют физиологическому усилению секреции гормона роста, лучшим интегрированным путем оценки продукции гормона роста и более полезным способом скрининга на акромегалию будет измерение уровней инсулиноподобного фактора роста-1 (которые достаточно коррелируют с суточной секрецией гормона роста и активностью болезни) на 2 ч перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы (табл. 7).
При акромегалии введение глюкозы не подавляет уровни гормона роста до значений ниже 1 нг/мл в рамках иммуноанализа с поликлональными АТл или ниже 0,4 нг/мл в рамках хемилюминесцентного иммунорадиометрического анализа. Реакция на нагрузку глюкозой также полезна для определения эффективности терапии, поскольку она должна быстро нормализоваться после нормализации уровней гормона роста. Следует измерить сопутствующую секрецию пролактина, поскольку достаточная доля опухолей секретирует и гормон роста, и пролактин, поэтому результаты могут иметь значение при назначении медикаментозной терапии (агонистов дофамина).
Понимание молекулярных основ аденом гипофиза только начинается. Мутации в аденомах гипофиза, секретирующих гормон роста, могут представлять собой гены-супрессоры опухолей и онкогены. Ген MEN1, кодирующий менин, ассоциируется с дефектами метилирования гистонов, синдромальной акромегалией, гиперплазией ПЩЖ, а также аденомами эндокринной части ПЖЖ и передней доли гипофиза. Аденомы гипофиза развиваются у 50% из этих пациентов, а 10% этих опухолей секретируют гормон роста.
Активирующие мутации в α-субъединице Gs обусловливают лиганд-независимую активность Gs, что способствует ↑ уровней цАМФ и гиперсекреции гормона роста. В качестве причин акромегалии могут быть установлены многие дополнительные молекулярные механизмы.
После проведения диагностики акромегалии на основе полного эндокринного обследования следует провести МРТ для определения степени экспансии опухоли. Хотя у 90% пациентов на МРТ обнаруживается видимая аденома гипофиза, у 10% пациентов отмечается синдром пустого турецкого седла. В редких случаях акромегалия обусловлена опухолями гипоталамуса, секретирующими избыток соматотропин-рилизинг-гормона, или неэндокринными опухолями, характеризуемыми эктопической секрецией гормона роста. Эпизодически селективный забор венозной крови из ложа опухоли, выявленной по данным лучевых методов диагностики, может помочь выявить источники секреции инсулиноподобного фактора роста-1 и подобных соединений.
4. Лечение. Цели терапии - ↓ размеров опухоли, предотвращение последствий компрессии со стороны опухоли, а также устранение функционирования опухоли, что позволяет ↓ долгосрочную заболеваемость и смертность, обусловленные избыточной продукцией гормона роста. Лечение обычно способно обеспечить обратное развитие многих нарушений со стороны мягких тканей, а также СД и прочих метаболических нарушений. Но акральные изменения обычно персистируют, поэтому симптомы дефигурации подлежат профилактике, а не коррекции.
Хотя любое ↓ уровня гормона роста способствует улучшению симптомов, цель - нормализация уровней гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1, профилактика рецидивного роста опухоли, а также сопутствующего гипопитуитаризма. Излечением обычно считают нормализацию случайной концентрации гормона в крови, а также уровней гормона после провокационных проб (например, перорального глюкозотолерантного теста).
Транссфеноидальные хирургические вмешательства способствуют ↓ уровней гормона роста ниже 2,5 нг/мл в 80-90% случаев микроаденом. Частота излечения при макроаденомах составляет >30%, однако уровень гормона роста все же обычно удается ↓ значительно.
К медикаментозной терапии акромегалии относятся аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид, пасиреотид), агонисты дофамина (например, каберголин) и антагонист рецепторов гормона роста (пэгвисомант). Аналоги соматостатина могут применяться в качестве адъювантной терапии, если хирургическое вмешательства или лучевая терапия не позволяют излечить опухоль, либо в качестве первичной терапии, когда хирургическое излечение невозможно (например, при инвазии опухолью пещеристого синуса).
В/м введение октреотида, ланреотида и особенно пасиреотида каждые 4 нед почти всегда способствует ↓ уровней гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1, при этом уровни инсулиноподобного фактора роста-1 нормализуются в ~50—60% случаев. Пасиреотид LAR (40 или 60 мг, 1 введение каждые 28 дней на протяжении 24 нед) обеспечивает лучшую эффективность по сравнению с октреотидом и ланреотидом, становясь новым стандартом для пациентов, акромегалия у которых в достаточной мере не контролируется аналогом соматостатина первого поколения.
Размер опухоли умеренно ↓ в ~50% случаев, а у 10-20% пациентов, которым удается достичь нормальных уровней гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1, спустя несколько лет в конце концов удается успешно отменить терапию. К побочным эффектам аналогов соматостатина относятся диарея и холелитиаз, хотя холецистит с последующей холецистэктомией встречаются редко. У некоторых пациентов отмечается аддитивный эффект при приеме ЛП двух классов в низкой дозе во избежание побочных явлений.
Хотя каберголин зачастую может ↓ уровни гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1, их концентрации возвращаются к норме всего лишь у ~30% пациентов. Пэгвисомант (биосинтетический аналог гормона роста) препятствует связыванию гормона роста с его рецепторами. При ежедневном его введении в виде подкожных инъекций он способен нормализовать уровни инсулиноподобного фактора роста-1 более чем у 90% пациентов, но сам по себе на размеры опухоли он не влияет.
Обычно он является ЛП резерва для пациентов, не реагирующих на иные методы лечения, при этом он может применяться в качестве первичной медикаментозной терапии при небольших опухолях либо в комбинации с аналогами соматостатина. Наиболее частое нежелательное явление пэгвисоманта - ↑ уровней печеночных ферментов.
Лучевая терапия не является эффективным первичным методом лечения, поскольку ↓ уровни гормона роста лишь спустя 5-10 лет, при этом способствуя высокому риску развития гипопитуитаризма и прочих осложнений. Адъювантная лучевая терапия, особенно стереотаксическая лучевая терапия, может помочь пациентам с персистирующими аденомами, несмотря на транссфеноидальную операцию и медикаментозную терапию.
Данные говорят о том, что смертность у пациентов с акромегалией сопоставима с таковой в общей популяции, если они достигают подавления уровней гормона роста ниже 1 нг/мл в ходе перорального глюкозотолерантного теста и нормальных уровней инсулиноподобного фактора роста-1, особенно в рамках длительного применения аналогов соматостатина в качестве адъювантной терапии. Но ↑ ОПЖ сопровождается более высоким количеством смертей от ЗНО.
