Адренокортикотропный гормон (АКТГ) — 39-аминокислотный пептид, синтезируемый как часть полипептида-предшественника — проопиомеланокортина (241 аминокислота).
При экстрагипофизарных опухолях проопиомеланокортин перерабатывается по-разному, с образованием нескольких промежуточных соединений. Так, при опухолях, сопровождающихся эктопической продукцией АКТГ, отмечаются уровни прочих промежуточных соединений, которые не наблюдаются при продукции избытка АКТГ аденомой гипофиза.
Сбалансированные концентрации АКТГ (и соответствующие концентрации кортизола) в крови требуют нескольких уровней контроля секреции АКТГ гипофизом. Наиболее важный стимулятор секреции АКТГ — гипоталамический кортикотропин-рилизинг-гормон.
Хроническая стимуляция кортикотропин-рилизинг-гормона обусловливает гиперплазию кортикотрофов, которая редко наблюдается при нейроэндокринных опухолях, секретирующих кортикотропин-рилизинг-гормон. Но иные нейротрансмиттеры и пептиды ГМ (в том числе различные цитокины, вырабатываемые синергично с гормонами гипоталамуса, лейкоз-ингибирующий фактор и кортикотропин-рилизинг-гормон) также влияют на гипоталамо-портальную ось, стимулируя кортикотрофы с высвобождением АКТГ.
Кроме того, гипогликемия, стресс (например, при сепсисе, хирургических вмешательствах, острых патологиях) и депрессия могут стимулировать периферические и гипоталамические цитокины, активирующие гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Кортизол ингибирует высвобождение АКТГ, притупляет реакцию АКТГ на кортикотропин-рилизинг-гормон, а также ингибирует продукцию кортикотропин-рилизинг-гормона.
После длительного приема экзогенных ГКС с супрессией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси восстановление эндогенной секреции кортикотропин-рилизинг-гормона, которое считается этапом, ограничивающим скорость реакций на пути к восстановлению нормальной функции, может занимать несколько месяцев.
АКТГ высвобождается в рамках ультрадианного пульсирующего ритма (10-12 импульсов каждый день), при этом уровни его в плазме составляют 10-80 пг/мл. Наибольшие концентрации отмечаются примерно в 8:00, а пики регистрируются в ходе приемов пищи. Наименьшая секреция отмечается в 1-2 часа ночи.
Даже стресс, обусловленный венепункцией, может ↑ концентрации АКТГ в плазме. Пульсирующая секреция в комбинации с коротким периодом полувыведения (минуты) объясняет, почему случайное измерение АКТГ в целом не помогает в диагностике, за исключением очень высоких случайных концентраций, которые отмечаются, например, при первичной надпочечниковой недостаточности (с низким уровнем кортизола).
Почти не обнаруживаемые концентрации АКТГ в плазме в условиях гиперкортизолизма свидетельствуют в пользу первичного источника проблем в надпочечниках (аденома надпочечника, продуцирующая кортизол, либо врожденная гиперплазия надпочечников).
Инсулин-индуцированная гипогликемия — механизм для проверки целостности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (см. табл. 2). При травмах и инфекциях ↑ секреция кортикотропин-рилизинг-гормона, АКТГ, и, как следствие, ↑ уровни кортизола. Регулярная титрация доз в ходе заместительной терапии кортизолом необходима у тяжело больных пациентов.
После начала лечения и нормализации уровней пролактина возможно наступление овуляции. В целом беременные женщины должны прекратить медикаментозную терапию, а уровни пролактина у них подлежат мониторингу с учетом того, что сама беременность способствует их ↑. Отсутствуют доказательства того, что каберголин и бромокриптин способствуют развитию врожденных мальформаций.
Эстроген может стимулировать секрецию пролактина и, вероятно, рост опухоли гипофиза; вероятность роста микроаденом мала, но 25% макропролактином растут в ходе беременности, о чем свидетельствует появление головных болей и дефектов полей зрения. После подтверждения беременности и прекращения приема каберголина наблюдение за опухолью подразумевает измерение полей зрения в каждом триместре, чтобы избежать назначения МРТ беременной.
Если поля зрения в норме, беременность можно продолжать без приема ЛП. В случае изменений полей зрения — обсудить вопрос о необходимости возобновления приема ЛП. Обычно беременным предпочитают назначать бромокриптин из-за большего опыта его применения.
У человека ген РОМС локализуется в локусе 2р23 на коротком плече хромосомы 2 и состоит из трех экзонов. Первый экзон представляет собой лидирующую последовательность и связывает рибосому. Второй экзон содержит сигнальную последовательность, которая обеспечивает перенос белка в эндоплазматический ретикулум и кодирует начальную часть РОМС. Третий экзон кодирует зрелый белок и хвост polyA.
У человека существуют три транскрипта РНК. Транскрипт Т1 представляет собой форму, расположенную в клетках-кортикотрофах гипофиза и гипоталамуса. Транскрипт Т2 начинается от 5’-конца экзона 3 и встречается главным образом в периферических тканях, а транскрипт ТЗ имеет элементы промотора выше экзона 1 и экспрессируется в АКТГ-секретирующих опухолях (например, мелкоклеточном раке легкого).
РОМС подвергается протеолитическому расщеплению с генерацией про-АКТГ и β-липотропина. Если говорить конкретно, две сериновые протеазы [конвертаза прогормона 1 (РС1) и РС2] способствуют расщеплению пептидов, из которых образуется АКТГ, а также γ-меланоцитстимулирующий гормон, γ-липотропин и β-эндорфин. АКТГ расщепляется на кортикотропин-подобный пептид промежуточной доли и α-меланоцитстимулирующий гормон.
Биологически активная часть АКТГ находится в пределах первых 18 из 39 аминокислот. Синтетический пептид (косинтропин) состоит из первых 24 аминокислот и обладает более длительным периодом полувыведения, поскольку быстро не расщепляется РС1. Подобный более длительный период полувыведения делает данный ЛП клинически полезным в рамках оценки функции коры надпочечников.
а) Дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ): вторичный гипокортизолизм. Вторичная недостаточность коры надпочечников соответствует состояниям с низким уровнем кортизола, обусловленных чрезвычайно низкими уровнями кортикотропин-рилизинг-гормона или АКТГ. Любая врожденная или приобретенная патология с нарушением нормальной функции гипофиза может нарушать образование и высвобождение АКТГ.
Симптомы (лихорадка, тошнота, рвота, слабость, утомляемость) обычно сопровождаются относительной или абсолютной гипотензией.
К патологическим изменениям лабораторных анализов относятся гипогликемия, гипонатриемия и эозинофилия. Первичная недостаточность коры надпочечников обычно приводит к более тяжелому дефициту кортизола и сопутствующему дефициту минералокортикоидов, в то время как вторичная недостаточность коры надпочечников зачастую не настолько тяжела и не сопровождается дефицитом минералокортикоидов, поскольку минералокортикоиды контролируются в первую очередь РААС, а не АКТГ-зависимыми механизмами.
Вследствие этого дегидратация при дефиците АКТГ выражена в меньшей степени, а гиперкалиемия и вовсе не входит в клинический синдром. Еще одна отличительная черта — ↓ уровней меланоцитстимулирующего гормона при низких уровнях АКТГ, поэтому при первичной недостаточности коры надпочечников не наблюдается гиперпигментации. У женщин ↓ уровней андрогенов надпочечников может приводить к ↓ либидо, выпадению волос в подмышечных впадинах и на лобке.
Дефицит АКТГ наиболее часто возникает, когда экзогенная терапия ГКС подавляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Из-за недостаточной стимуляции АКТГ внезапное прекращение приема экзогенных ГКС либо повышенная потребность в них при внезапном тяжелом стрессе может обусловить объективные и субъективные симптомы дефицита ГКС. При возникновении дефицита АКТГ у взрослых он почти всегда сопровождается дефицитом других гормонов гипофиза, особенно у женщин с лимфоцитарным гипофизитом.
Изолированный первичный дефицит АКТГ встречается редко, хотя он может наблюдаться при дефектах факторов транскрипции (Т-Вох19 и гипофизарного ограниченного фактора транскрипции), экспрессии проопиомеланокортина либо экспрессии гена кортикотропин-рилизинг-гормона.
Резервы АКТГ обычно оценивают при помощи контролируемой индукции гипогликемии с применением в/в инсулина в рамках пробы с инсулиновой гипогликемией, который позволяет напрямую оценить гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось путем стимуляции ГМ для высвобождения цитокинов и кортикотропин-рилизинг-гормона, что, в свою очередь, стимулирует высвобождение АКТГ. Пробу с инсулиновой гипогликемией проводят утром натощак путем в/в-введения инсулина 0,1 Ед/кг МТ (или 0,05 Ед при активном подозрении на дефицит АКТГ) с применением 0,9% NaCl для поддержания в/в доступа.
Уровень глюкозы крови измеряют каждые 15 мин, контролируя снижение ее уровня ниже 2,2 ммоль/л (40 мг/дл) либо развитие симптомов гипогликемии (в зависимости от того, что произойдет раньше). У пациентов с дефицитом АКТГ гипогликемия может оказаться необратимой, либо для нормализации уровня глюкозы крови им требуется 50 мл 50% р-ра декстрозы. Норма — уровень кортизола >18 мкг/дл в момент развития подтвержденной гипогликемии или вскоре после него.
Тест толерантности к глюкозе проводить с осторожностью у пациентов с эпилепсией, поскольку гипогликемия может ↓ порог возникновения судорожных припадков.
Еще один способ определения резервов АКТГ при подозрении на его дефицит — в/в-введение кортикотропин-рилизинг-гормона (1 мкг/кг) в «нулевой» момент времени с измерением концентраций кортизола спустя 5, 10, 15 и 30 мин после инъекции. Данный тест недостаточно стандартизован по сравнению с пробой с инсулиновой гипогликемией и не позволяет диагностировать патологию гипоталамуса. Метирапоновый тест, который зачастую плохо переносится и сложно организуется, сегодня применяется редко.
При дефиците АКТГ пациент будет реагировать на заместительную терапию ГКС. В целом при изолированном дефиците АКТГ необходимо назначить лишь гидрокортизон в стандартных дозах 20 мг утром и 10 мг днем, что позволяет симулировать физиологический профиль высвобождения кортизола. Эти дозы обычно удваивают в легких и умеренных стрессовых ситуациях. Наборы для экстренных инъекций гидрокортизона полезны, когда прием внутрь невозможен из-за выраженной рвоты.
Стрессовые дозы стероидных гормонов (например, 50-75 мг Q8H в тяжелых стрессовых ситуациях) применяют при развитии острой патологии. Пациентам, получающим длительную терапию активными ГКС (в частности, преднизолоном) в течение нескольких месяцев по поводу хронических воспалительных заболеваний [например, БА, СКВ, ВЗК], можно попробовать отменить постоянную терапию ГКС при стимуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси путем перехода на ГКС короткого действия (например, гидрокортизон) с постепенным ↓ их доз, которые обычно медленно титруются в течение многих месяцев.
Но если основное заболевание, по поводу которого были назначены стероиды, по-прежнему активно, требуется назначение иных иммуносупрессивных ЛП, в противном случае разовьется обострение основного заболевания.
б) Болезнь Кушинга. Синдром Кушинга представляет собой клинический синдром, отражающий воздействие на ткани организма избыточных количеств ГКС. Диагностика основана на клиническом подозрении и подтверждающих лабораторных анализах. Синдром может быть АКТГ-зависимым и АКТГ-независимым, однако наиболее частая его причина — избыточная продукция кортизола вследствие неконтролируемого высвобождения АКТГ из аденомы гипофиза; термин «болезнь Кушинга» относится к данной конкретной причине синдрома Кушинга.
Иные причины АКТГ-зависимого синдрома Кушинга — эктопическая секреция АКТГ, эктопическая секреция кортикотропин-рилизинг-гормона и экзогенное введение АКТГ. АКТГ-независимые причины синдрома Кушинга — аденомы и карциномы надпочечников, первичное пигментированное узловое заболевание надпочечников, АКТГ-независимая двухсторонняя крупноузловая гиперплазия, а также экзогенное введение ГКС.
1. Патофизиология. 60-70% всех причин синдрома Кушинга обусловлены болезнью Кушинга, связанной с одиночной аденомой кортикотрофов, хотя в редких случаях может развиваться их гиперплазия, а еще реже — карцинома. Болезнь Кушинга развивается в 8—10 раз чаще у женщин, нежели у мужчин.
Хотя большинство опухолей на момент диагностики имеют небольшой размер из-за комплексных биологических эффектов избыточных количеств кортизола, в 10-15% случаев выявляются макроаденомы. Основы молекулярной патологии большинства аденом кортикотрофов неизвестны, поскольку типичные онкогены и гены-супрессоры опухолей при них не обнаруживаются. У пациентов с семейными эндокринными опухолевыми синдромами продуцирующие аденомы кортикотрофов встречаются реже несекретирующих аденом и аденом, секретирующих гормон роста или пролактин.
2. Клинические проявления. Наличие глюкокортикоидных рецепторов на большинстве клеток организма объясняет множество клинических проявлений избыточной продукции АКТЕ К симптомам, по поводу которых большинство пациентов обращаются за МП, относятся ↑ МТ, нарушения сна, эмоциональная лабильность, а также типичные физикальные симптомы, сопровождающие избыток ГКС в организме. У большинства пациентов развивается депрессия, а у некоторых в отсутствие лечения даже появляются суицидальные мысли.
У женщин детородного возраста первыми симптомами могут быть олигоменорея или аменорея. У пациентов также может развиваться слабость проксимальных мышц, которую они отмечают при посадке или выходе из автомобиля, а иногда даже при расчесывании волос. Иногда пациенты предъявляют жалобы на головные боли и нарушение зрения (в зависимости от размера аденомы гипофиза). Проявлениями болезни у женщин также могут являться гирсутизм и тяжелые акне. Из-за иммунодефицитного состояния главными симптомами при обращении за помощью могут быть жизнеугрожающие инфекции и сепсис. Сопутствующая гиперкоагуляция может привести к развитию ТГВ или ТЭЛА.
Часто при физикальном обследовании выявляют центральное ожирение, что связано с атрофией мышц. Крупные широкие стрии («растяжки» фиолетового цвета) также развиваются на животе, под МЖ, в подмышечных впадинах, а также в верхней части внутренней поверхности бедер. По сравнению с «растяжками» беременных стрии при синдроме Кушинга обычно шире ширины пальца, имеют фиолетовый цвет и могут сопровождаться подкожными кровоизлияниями, что способствует появлению их пигментации. Патологическое отложение жировой ткани также отмечается между лопаток («бычий горб») или в надключичных областях.
На лице отложение жировой ткани способствует появлению «лунообразного» лица, а ↑ Ht — плеторе лица (румяные щеки) (табл. 9). Рост волос ↑ по андроген-зависимому типу, при этом у женщин развивается облысение по мужскому типу (рис. ниже). На туловище и конечностях обнаруживаются множественные экхимозы, образующиеся в результате хрупкости капилляров.
Клинические проявления болезни Кушинга до (А, C) и после (B, D) транссфеноидальной резекции АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза. 18-летний мужчина обратился с жалобами на боль в пояснице вследствие переломов позвонков, депрессию и увеличение массы тела на 10 кг за 2 года. Обратите внимание на «лунообразное» лицо и плетору (А), абдоминальное ожирение с похуданием конечностей, а также фиолетовые стрии (C). Спустя 1 год после удаления опухоли масса тела пациента уменьшилась, и хотя стрии сохранились в виде рубцовой ткани, интенсивность их фиолетовой окраски уменьшилась. Мышечная масса увеличилась, а абдоминальное ожирение уменьшилось
У пациентов может наблюдаться нарушение толерантности к глюкозе либо СД, в зависимости от абсолютного подъема уровня кортизола, а также наличия его хронизации. Относительно стабильные высокие уровни кортизола не соответствуют физиологическим суточным колебаниям. Дополнительный симптом АКТГ-зависимой болезни Кушинга — гиперпигментация, связанная с секрецией меланоцит-стимулирующего гормона аденомой наравне с АКТЕ Хотя гиперпигментация не всегда выражена настолько, как при болезни Аддисона (когда уровни АКТГ выше в 10-100 раз) и даже эктопическом гиперкортизолизме, она определенно активнее, нежели при АКТГ-независимых причинах синдрома Кушинга.
Часто встречающаяся АГ обусловлена непосредственной способностью АКТГ к стимуляции секреции минералокортикоидов, а также избыточного количества ГКС в коре надпочечников. Избыток минералокортикоидов также во многих случаях ведет к ↑ выведения калия и гипокалиемии.
3. Диагностика. У большинства пациентов с ожирением, АГ и нарушением толерантности к глюкозе или СД синдром Кушинга не выявляют, но наличие классических клинических симптомов может потребовать дополнительной диагностики. Не существует единого диагностического теста для подтверждения болезни Кушинга, но совокупность результатов исследований обычно помогает довольно точно верифицировать ее. Первый и зачастую наиболее сложный этап — подтверждение гиперкортицизма.
3.1 Измерение уровня кортизола сыворотки. Гиперкортицизм сложно подтвердить путем измерения случайных уровней кортизола сыворотки, поскольку 80% кортизола сыворотки связано с кортизол-связывающим глобулином, 10% — с альбумином, и лишь 10% находится в свободном виде. В связи с этим изменения уровней кортизол-связывающего глобулина (например, при беременности) и альбумина могут повлиять на результаты анализов. Хотя анализ с применением жидкостной хроматографии — тандемной масс-спектрометрии обеспечивает высокую аналитическую чувствительность и специфичность, случайный уровень гормона в сыворотке редко может применяться для диагностики из-за эпизодической секреции кортизола.
3.2 Измерение суточного свободного кортизола мочи. Должным образом полученный образец суточной мочи для измерения свободного кортизола мочи позволяет избежать колебаний, способствующих ненадежности уровней кортизола сыворотки, при этом повышенного уровня свободного кортизола мочи у пациента в отсутствие стрессов и с нормальной функцией почек обычно достаточно для диагностики синдрома Кушинга. Напротив, нормальный результат надежно свидетельствует не в пользу данного диагноза. Но биологические колебания, а также проблемы, обусловленные забором избыточного или недостаточного объема мочи, делают данный тест менее идеальным для первичного скрининга на синдром Кушинга.
3.3 Измерение полуночного уровня кортизола слюны. Ночной (23:00 или 24:00) уровень кортизола слюны все чаще применяется в качестве первичного теста в диагностике пациентов с подозрением на синдром Кушинга. Диагностическая чувствительность данного теста высока (80-90%), но его специфичность меньше (70-90%). Тем не менее превосходная чувствительность делает его хорошим скрининговым тестом.
3.4 Измерение уровня АКТГ плазмы. Измерение уровня АКТГ, который все же характеризуется такими же суточными колебаниями, что и уровни кортизола, не подвержено влиянию кортизол-связывающего глобулина. Показатели АКТГ >100 пг/мл говорят о вероятной первичной надпочечниковой недостаточности, в то время как показатели >500 пг/мл позволяют подтвердить диагноз. Низкие концентрации АКТГ плазмы не несут диагностической ценности, за исключением уровней ниже порога чувствительности анализа при кортизол-продуцирующих аденомах надпочечников. Концентрация АКТГ в плазме также будет низкой у пациентов, получающих экзогенные стероиды.
3.5 Дексаметазоновые пробы. Описаны по меньшей мере 5 вариантов дексаметазоновых проб. Во всех вариантах пациенты самостоятельно принимают дексаметазон в неудобное время (23 ч) или до 4 р/сут. Необходим либо забор суточной мочи, либо посещение врача или лаборатории в 8 ч утра для забора нескольких образцов крови.
Популярный вариант — однократное применение 1 мг дексаметазона в 23 ч с получением крови на следующее утро в 8 ч. Нормальная реакция — концентрация кортизола сыворотки <1,8 мкг/дл (50 нмоль/л)*.
P.S. * Мельниченко Г.А. и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения // Проблемы эндокринологии. 2015. Т. 61, № 2.
Другой альтернативный порог (<5 мкг/дл) более специфичен, но менее чувствителен. Если уровень кортизола >10 мкг/ дл, вероятность гиперкортицизма высока. У пациентов с АКТГ-секретирующими макроаденомами или очень активными опухолями уровни свободного кортизола мочи могут быть >1000 мкг/дл, при этом для подтверждения подавления секреции и исключения эктопической продукции АКТГ требуются более высокие дозы дексаметазона.
3.6 Стимуляционная проба с кортикотропин-рилизинг-гормономом. Стимуляционная проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном — одна из наиболее чувствительных в диагностике нарушений гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, а также в определении этиологии гиперкортицизма при АКТГ-зависимом синдроме Кушинга. Средние концентрации АКТГ спустя 15 и 30 мин после введения кортикотропин-рилизинг-гормона должны ↑ по меньшей мере на 35% по сравнению со средним базальным значением у пациентов с болезнью Кушинга, но не у пациентов с эктопической секрецией АКТЕ Данный анализ обеспечивает лучшую чувствительность (93%) и специфичность (100%).
3.7 Магнитно-резонансная томография. Следующий наилучший этап в диагностике пациентов с подтвержденным гиперкортицизмом (то есть отсутствие подавления секреции при введении низких доз дексаметазона и гиперстимуляция кортикотропин-рилизинг-гормоном) — МРТ, которая служит для подтверждения наличия опухоли гипофиза. К сожалению, у 10% всех здоровых людей могут отмечаться незначительные изменения в гипофизе на МРТ, а у многих пациентов с болезнью Кушинга опухоли могут быть слишком малы для подобной диагностики. При этом проведение диагностического хирургического вмешательства на гипофизе в отсутствие подтвержденного объемного образования скорее будет неэффективным.
3.8 Забор образцов из нижних каменистых синусов. Если в ходе предшествующих дексаметозоновой пробы и пробы с КРГ получены противоречивые результаты, необходимо провести забор крови из нижних каменистых синусов для подтверждения того, что именно гипофиз является источником секреции АКТЕ Хотя данный тест менее надежен в отношении латерализации источника АКТГ (слева или справа) по сравнению с подтверждением центральной секреции АКТЕ он позволяет исключить эктопическую опухолевую продукцию АКТЕ Но обычно он не позволяет отличить эктопическую опухоль, секретирующую кортикотропин-рилизинг-гормон, от истинной болезни Кушинга.
4. Лечение. Лучший метод, позволяющий устранить АКТГ-секретирующую аденому, - транссфеноидальное хирургическое вмешательство (см. рис. выше). Рецидивы наблюдаются в 7% случаев при интраоперационном уровне кортизола плазмы <3 мкг/дл и в 100% при его уровне 3-8 мкг/дл. Среди пациентов с болезнью Кушинга и макроаденомами лишь 1/3 достигает долгосрочной ремиссии. При неэффективности первичной операции эффективность второго вмешательства на гипофизе составляет лишь ~50%.
Облучение гипофиза или двухстороннюю адреналэктомию можно рекомендовать пациентам с рецидивом, у которых противопоказана основная операция (крупная опухоль, прорастающая в сонную артерию или кавернозный синус), либо при отсутствии квалифицированного нейрохирурга. Эффективность облучения гипофиза обычно подтверждается лишь спустя 2-5 лет, и зачастую оно приводит к пангипопитуитаризму. Если опухоль гипофиза невозможно однозначно подтвердить, двухсторонняя лапароскопическая адреналэктомия позволяет излечить гиперкортицизм, но при этом требуется пожизненная послеоперационная заместительная терапия стероидами.
Медикаментозная терапия, позволяющая ингибировать высвобождение АКТГ из кортикотрофов, блокировать синтез кортизола надпочечниками либо ингибировать действие кортизола на тканевом уровне, переносится неудовлетворительно и трудно контролируется. Мифепристон (антагонист глюкокортикоидных рецепторов), а также его новые аналоги эффективны против гипергликемии и могут улучшать качество жизни, но у пациентов может развиваться тяжелая надпочечниковая недостаточность вследствие блокады рецепторов, несмотря на очень высокие уровни кортизола и АКТГ.
При опухолях с параллельной секрецией пролактина и АКТГ каберголин может обладать ограниченным эффектом. Аналог соматостатина пасиреотид может нормализовать уровни кортизола у ~20% пациентов, но при этом он ухудшает гипергликемию в 75% случаев. Химическая адреналэктомия с применением кетоконазола, митотана, метирапона (Метапирона) или этомидата плохо переносится, при этом титрация для достижения нормальной функции надпочечников очень сложна.
в) Синдром Нельсона. Синдром Нельсона — редкое заболевание с неконтролируемым ростом АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза, которое обычно развивается в течение трех лет после двухсторонней адреналэктомии, проведенной для лечения болезни Кушинга. Заболеваемость синдромом Нельсона после двухсторонней адреналэктомии может доходить до 43% у пациентов с макроаденомами, высокими концентрациями АКТГ плазмы и видимыми опухолями гипофиза до адреналэктомии.
Другие факторы риска синдрома Нельсона — большая продолжительность болезни Кушинга до момента диагностики и лечения, более молодой возраст пациентов, недостаточная заместительная терапия ГКС, а также опухоли с более высокими митотическими индексами.
У всех пациентов отмечаются высокие уровни АКТГ плазмы после двухсторонней адреналэктомии, даже если они ранее не страдали болезнью Кушинга. У подобных пациентов необходим контроль уровня гормонов до введения утренней дозы стероидов или спустя 1 ч после нее. Некоторые эксперты рекомендуют проводить контрольную МРТ каждые 6 мес в течение нескольких лет у пациентов после двухсторонней адреналэктомии в случаях неэффективной транссфеноидальной аденомэктомии гипофиза. Лечение синдрома Нельсона обычно осуществляется теми же методами, что и при АКТГ-секретирующих аденомах гипофиза.
Уровни АКТГ плазмы нормализуются в пересчете на пролактин с учетом поправки на возможную разную локализацию катетеров или перемещение катетеров в ходе исследования. Значение АКТГ/пролактина в центральных катетерах после кортикотропин-рилизинг-гормона должно быть более чем в 2,1 раза выше значения АКТГ/пролактина в периферическом образце. В большинстве случаев гипофиз-зависимого синдрома Кушинга увеличение больше чем в 5 раз. Центральный периферический градиент АКТГ 2 и выше до введения кортикотропин-рилизинг-гормона или >3 спустя 10 мин после инфузии кортикотропин-рилизинг-гормона позволяет подтвердить гипофизарный источник АКТГ (болезнь Кушинга).
Латерализация означает, что отношение между левой и правой сторонами >2,0. Зачастую критерии отношения могут быть установлены без необходимости стимуляции кортикотропин-рилизинг-гормона, но диагностическая точность ↑ с 86 до 90% при его использовании.
