Гипофиз образуется уже на пятой неделе эмбрионального роста, когда карман Ратке (который в итоге превращается в переднюю долю гипофиза) и промежуточный мозг, который трансформируется в заднюю долю гипофиза, перемещаются от ростральных зон к каудальным. По прошествии 13 нед развития они оказываются в положении, подобном таковому у новорожденного. В зоне контакта между карманом Ратке и промежуточным мозгом появляются клетки с более выраженными эпителиальными характеристиками. Следовательно, чем меньше у клеток эпителиальных свойств, тем более «гормональными» они являются.
Взаимодействие между пространственным и временным перемещением клеток контролируется экспрессией факторов транскрипции (в частности, фактором Sonic hedgehog из оральной эктодермы), а также нижележащими факторами, контролирующими пролиферацию и образование гипофиза. Семейство сигнальных молекул Wnt и костный морфогенный белок 4 (ВМР4) — примеры факторов, способствующих пролиферации и специализации клеток гипофиза.
В передней доле гипофиза находятся 5 типов зрелых клеток: соматотрофы (гормон роста); лактотрофы (пролактин); тиреотрофы (тиреотропин или ТТГ); гонадотрофы (гонадотропины, или ЛГ, и ФСГ); кортикотрофы (АКТГ). Временное и специфическое развитие этих типов зрелых клеток осуществляется в рамках каскада факторов транскрипции и сигнальных факторов (рис. ниже). Обнаружению факторов, необходимых для дифференцировки клеток, помогли анализ пациентов с дефицитом гормонов гипофиза и идентификация мутантных генов, ассоциированных с дефицитами гормонов гипофиза.
Молекулярные факторы, влияющие на дифференцировку клеток гипофиза. Следует обратить внимание на то, что некоторые клеточные линии стимулируются несколькими факторами, а один фактор может стимулироваться дифференцировкой нескольких клеток. Ген гомеобокса, экспрессируемого в клетках ES (HESxl); предшественник PROP парноподобного гомеобокса 1 (PROP1); гомолог гена orthodenticle drosophila 2 (ОТХ2); ген гомеобокса LIM 3 (LHX3) и ген 4 (LHX4); семейство гомеодомена POU (POUF); соматотрофы (ГР), кортикотрофы (АКТГ), тиреотрофы (ТТГ), гонадотрофы (ЛГ и ФСГ), лактотрофы (ПРЛ)
Для некоторых типов клеток могут требоваться идентичные факторы, что обусловливает множественные гормональные нарушения при патологии или отсутствии всего одного фактора.
а) Анатомия и эмбриология. Гипофиз расположен в турецком седле, которое представляет собой часть клиновидной кости черепа. Он крепится к основанию ГМ ножкой (так называемой воронкой) и находится в капсуле, являющейся продолжением ТМО, что фактически выводит его за пределы ГЭБ. Сама железа состоит из двух частей — передней доли (аденогипофиза) и задней доли (нейрогипофиза).
Аденогипофиз состоит из трех анатомических компонентов: дистальная часть (в ней находятся клетки, секретирующие гормоны); бугорная часть (охватывающая воронку); у детей между этими двумя структурами обнаруживается третья, которую называют промежуточной частью (у взрослых она фактически отсутствует). В воронке находятся прямые нервные волокна, соединяющие ее с нейрогипофизом, а через сеть кровеносных сосудов она контактирует с аденогипофизом. Нижняя граница гипофиза проходит по дну турецкого седла, а верхняя граница находится под зрительным перекрестом.
Рост гипофиза книзу может привести к эрозии дна турецкого седла и инвазии в клиновидную кость и клиновидный синус, при этом пещеристый синус и сонная артерия располагаются латерально. Патологический рост гипофиза кверху объясняет нарушения зрения при его ↑ вследствие новообразований, кровотечения или инфильтрации. Понимание кровоснабжения и оттока крови от гипофиза важно для диагностики и лечения болезней гипофиза (рис. 1).
Рисунок 1. Структурно-функциональные, гуморальные, эндокринные и нейроэндокринные взаимоотношения в пределах гипоталамо-гипофизарной оси подчеркивают уникальную и тесную взаимозависимость нервных структур и секреции гормонов в кровоток. Аксоны нейрональных телец окситоцина и вазопрессина, расположенные в гипоталамусе, идут через ножку гипофиза и оканчиваются в его задней доле, где они высвобождают окситоцин и вазопрессин в кровеносные сосуды. Аксоны нейронов гипоталамуса, продуцирующих соматотропин-рилизинг-гормон, кортикотропин-рилизинг-гормон, тиреотропин-рилизинг-гормон и гонадотропин-рилизинг-гормон, проходят через срединное возвышение, чтобы высвободить гормоны в гипофизарнопортальный кровоток и реализовать эффекты. Эта сеть кровеносных сосудов располагается в срединном возвышении, окружая ножку гипофиза и проникая в его переднюю долю. Эти нейрогормоны гипоталамуса стимулируют реагирующие клетки передней долей гипофиза для секреции гормона роста, адренокортикотропного гормона (АКТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) соответственно. Дофаминовые нейроны, достигающие срединного возвышения, способствуют ингибированию секреции пролактина передней долей гипофиза, а соматостатин, высвобождаемый из соматостатинергических нейронов, ингибирует высвобождение гормона роста и тиреотропного гормона
Верхняя и нижняя гипофизарные артерии обеспечивают основное питание артериальной кровью передней и задней долей гипофиза соответственно. Эти сосуды являются ветвями внутренних сонных артерий.
Верхняя гипофизарная артерия образует первичное сплетение портальной системы гипофиза у начала воронки. Кровь из этого сплетения течет вниз по портальным сосудам. Дистальная часть получает очень малый объем крови от внутренней сонной артерии — вместо этого она в первую очередь снабжается венозной системой (длинными портальными венами из сплетения) и из нейрогипофиза через короткие портальные сосуды. Такая анатомия обеспечивает воздействие гормонов гипоталамуса, задней доли гипофиза и общего кровотока на дистальную часть. Отсутствие прямого артериального кровоснабжения дистальной части делает ее уязвимой к ишемии, развивающейся вторично вследствие гиповолемии и гипотензии.
Венозный отток из передней доли гипофиза осуществляется по гипофизарным венам, а из задней доли — по коротким портальным и гипофизарным венам в пещеристый синус. Пещеристый синус впадает в нижние каменистые синусы, а затем во внутреннюю яремную вену. Зачастую латерализацию (расположение опухоли слева или справа) небольшой секретирующей опухоли передней доли гипофиза можно установить путем измерения концентраций гормонов в крови из нижних каменистых синусов.
б) Лучевая диагностика гипофиза. Показания к использованию методов лучевой диагностике гипофиза обычно основаны на данных анамнеза, физикального и лабораторного обследования пациента. Поражение гипофиза подозревают при наличии признаков избыточной или недостаточной секреции одного или нескольких гормонов гипофиза либо нарушениях зрения, соответствующих компрессии зрительного перекреста.
Но иногда подозрения на гипофизарные или гормональные нарушения отсутствуют, а лучевую диагностику проводят по иным причинам (например, при ДТП, головных болях или воздействии внутримозгового объемного образования, не относящегося к гипофизу), при этом микроаденома гипофиза или синдром пустого турецкого седла является случайной находкой.
Такие результаты называются «инциденталомами», поскольку иначе они не были бы диагностированы из-за бессимптомных или субклинических проявлений. МРТ — ведущий лучевой метод для определения анатомии гипофиза и окружающих структур.
Высота нормального гипофиза <1 см, а размер малой опухоли (микроаденомы) может составлять всего 1 мм, поэтому важна высококачественная визуализация. Наиболее важны сканы в сагиттальной и корональной (фронтальной) проекциях (рис. 2). Качество и разрешение на сканах зависят от:
1) толщины получаемых срезов (обычно 2 мм);
2) зернистости скана, связанной с силой магнитного поля;
3) времени регистрации.
Рисунок 2. Магнитно-резонансная томограмма нормального гипофиза. А. Сагиттальная проекция после контрастирования. Нормальная передняя доля гипофиза (длинная стрелка), задняя доля гипофиза (изогнутая стрелка). В. На корональной проекции после контрастирования отмечается однородное усиление гипофиза (Р) и его ножки (I). Обратите внимание на сонные артерии (С), которые можно легко обнаружить по феномену потери сигнала. Зрительный перекрест (ОС) соответствует черепным нервам внутри пещеристых синусов
Чем дольше время регистрации, тем лучше качество, но тем больше вероятность возникновения двигательных артефактов.
MPT-сканы обычно получают в виде Т1- или Т2-взвешенных изображений. Т1 (время продольной релаксации) — время, которое нужно протонам для выравнивания в ткани при стимуляции нарушенным магнитным полем, наложенным внешней радиочастотой. Т2 (время поперечной релаксации) — время, за которое протоны располагаются в противофазе друг к другу. Различные ткани в режимах Т1 или Т2 обладают разными свойствами. Например, СМЖ выглядит черной на Т1-сканах и белой на Т2-сканах. Для усиления сканов в/в-контрастирование может применяться в виде болюсного введения с непосредственной регистрацией сканов после него, поскольку нормальная ткань гипофиза обычно накапливает контраст лучше опухолей.
Если использование контрастных веществ не рекомендуется, Т2-сканы могут помочь отличить нормальную ткань гипофиза от опухоли (рис. 3).
Рисунок 3. Магнитно-резонансная томограмма при крупной макроаденоме гипофиза. А. Сагиттальная проекция после контрастирования. Обратите внимание на распространение опухоли (стрелка) ниже и выше турецкого седла. В. Корональная проекция после контрастирования. Обведена крупная опухоль со смещением сонных артерий (стрелка), эрозией дна турецкого седла и распространением в пазухи
Функциональная визуализация гипофиза по-прежнему находится на стадии разработки и не рекомендуется в качестве рутинного исследования. Но существует несколько методик, наиболее полезных при активной секреции гормонов опухолью: ПЭТ, однофотонная эмиссионная КТ и магнитно-резонансная спектроскопия. ПЭТ основана на утилизации глюкозы (18F-фтордезоксиглюкоза) или метионина (11С L-метионин) в комбинации с одновременным получением КТ-скана для получения трехмерного изображения, где захват изотопа соотнесен с анатомическими ориентирами.
Магнитно-резонансная спектроскопия обеспечивает спектральный анализ в комбинации с МРТ для визуализации изменений пиков N-ацетиласпартата при использовании 1Н.
в) Регуляция гипофизарной оси. С учетом множества эффектов, которые гормоны гипофиза оказывают на физиологию и обмен веществ во всем организме, контроль секреции гормонов регулируется несколькими петлями отрицательной обратной связи и прочими стимулами либо из гипоталамуса, либо из вышележащих отделов ГМ или окружающей среды. Регуляция и секреция гормонов гипофиза осуществляются в рамках хорошо воспроизводимых суточных колебаний, с учетом сопутствующей эпизодической секреции днем и ночью, на которые могут влиять сон и бодрствование. Так, при измерении уровней гормонов необходимо учитывать эпизодическую секрецию гормонов — одна временная точка может не отражать общую активность оси.
Например, стресса и боли (даже минимальных) из-за флеботомии может быть достаточно для ↑ уровня пролактина и кортизола.
Один из примеров регуляции оси — высвобождение тиреоидных гормонов из ЩЖ под контролем ТТГ из тиреотрофов гипофиза. Чем больше ТТГ стимулирует рецепторы ТТГ на клетках ЩЖ (тироцитах), тем больше высвобождается тиреоидных гормонов. Тиреоидные гормоны затем подают сигнал обратной связи в гипофиз для ↓ дальнейшей секреции ТТГ, который прекращает высвобождение тиреоидных гормонов из тироцитов. На данный процесс влияет гипоталамус, секретирующий тиреотропин-рилизинг-гормон и стимулирующий высвобождение ТТГ. Но гормоны ГЦЖ также подают сигнал обратной связи в гипоталамус и независимо от ТТГ прекращают секрецию тиреотропин-рилизинг-гормона.
Так, тиреотрофы гипофиза должны интегрировать положительную стимуляцию тиреотропин-рилизинг-гормона и в то же время ингибирование уровнями тиреоидных гормонов для модуляции уровня высвобождения ТТГ. Механизмы до конца по-прежнему не ясны, поскольку дофамин и прочие нейромедиаторы из центральных отделов ГМ над гипоталамусом могут стимулировать и ингибировать тиреотропин-рилизинг-гормон, тем самым обеспечивая дополнительный уровень контроля секреции тиреоидных гормонов. Подобные многоуровневые механизмы контроля по типу обратной связи можно описать для кортизола надпочечников, а также иных гормонов гипофиза (гонадотропины, пролактин, гормон роста).
Понимание основ регуляции гипоталамо-гипофизарно-эндокринной оси важно для диагностики нарушений на конкретных ее уровнях, что можно интерпретировать при помощи провокационных и супрессивных проб, используемых для клинической оценки гипофизарных осей.
Существует несколько противопоказаний к МРТ: имплантированные металлические изделия (водители ритма, старые клипсы на аневризмах, кохлеарные имплантаты, некоторые искусственные клапаны сердца, некоторые глазные имплантаты); пациенты в тяжелом состоянии и неконтактные пациенты. В подобных случаях МСКТ может быть полезной для проведения неконтрастной и немедленной постконтрастной визуализации.
Поскольку метод выбора для лечения большинства симптоматических нефункционирующих опухолей гипофиза — хирургическая резекция (см. далее), современная интраоперационная визуализация позволяет хирургу отличить опухолевую ткань от нормального гипофиза при помощи оптической контрастной методики, которая анализирует избыточную экспрессию фолатных рецепторов при аденомах гипофиза. Использование интраоперационной МРТ проверено в ограниченных условиях, но при этом оно достаточно затратно.
