а) Патофизиология. Клональная пролиферация разных типов клеток гипофиза обусловливает образование опухоли. Хотя молекулярные основы данной клональной пролиферации до конца не ясны, опухоли гипофиза делят клинически на «функционирующие» (продуцирующие один или несколько гормонов) и «нефункционирующие» (не продуцирующие избыток гормона в кровь).
Поскольку большинство функциональных опухолей не контролируются соответствующей физиологической обратной связью из-за их онкологической природы, они обычно секретируют избыток гормона(ов), что обусловливает развитие разнообразных клинических синдромов. Нередко подтверждение секретирующей природы опухоли гипофиза проводится в момент удаления, когда патолог с учетом иммунохимических анализов демонстрирует иммунореактивность гормона(ов) в опухоли. Но не все иммуногистохимически положительные опухоли приводят к избыточному уровню определенного гормона в крови.
Точная причина этого неизвестна, но может быть обусловлена тем, что дефект внутриклеточного процессинга гормона ингибирует высвобождение данного гормона. Тем не менее функционирующая опухоль гипофиза представляет собой диагноз, устанавливаемый клинически и на основе провокационных проб. Пять типов клеток обусловливают развитие различных аденом гипофиза. Зарегистрированная распространенность в разных операционных сериях различается, при этом в них входят только пациенты, которым проводились операции, но не те, кто получал консервативное лечение.
Пролактиномы, составляющие до 50% опухолей гипофиза, вероятно, связаны с пролиферацией лактотрофов и избыточной секрецией пролактина с последующим развитием галактореи и гипогонадизма. Соматотрофы, продуцирующие гормон роста, кортикотрофы, производящие АКТГ, и гонадотрофы, производящие ЛГ и ФСГ, вместе составляют 10-20% аденом.
Нефункционирующие опухоли, проявляющиеся в основном эффектом объемного образования или гипопитуитаризмом, встречаются в 10-25% случаев. Размер опухоли обычно пропорционален количеству гормона, которое она продуцирует при функционировании. В зависимости от тяжести клинических нарушений определенные опухоли обычно диагностируются раньше, и поэтому на момент диагностики они меньше размером.
Например, гонадотропиномы обычно диагностируются в виде макроаденом, поскольку их симптомы обычно более незаметны, нежели при ТТГ-секретирующих опухолях, когда симптомы развиваются рано, и опухоли на момент диагностики обычно меньше. Помимо функционирующих и нефункционирующих, опухоли делятся с учетом анатомии по данным лучевой диагностики: микроаденомы диаметром <10 мм и макроаденомы диаметром >10 мм (обычно с ростом за пределы турецкого седла).
Аденомы гипофиза по природе моноклональны и могут сопровождаться местно-инвазивным ростом, однако они редко озлокачествляются. Соматические мутации, вызывающие большинство опухолей гипофиза, остаются неизвестными, при этом гормональная среда также может влиять на скорость роста опухоли (например, рост АКТГ-секретирующих опухолей после двухсторонней адреналэктомии при синдроме Нельсона).
По меньшей мере описано 6 типов синдромов с наследственной предрасположенностью к опухолям гипофиза (см. табл. 6). При обнаружении макроаденом у детей или семейного анамнеза аденом гипофиза требуется генетическое исследование (табл. 6) с целью обеспечения соответствующего мониторинга до развития симптомов у пациента.
б) Клинические проявления. Клинические проявления опухолей гипофиза по большей части зависят от их функциональности и от того, влияет ли их размер на нормальную функцию гипофиза (при этом могут появляться клинические симптомы гипопитуитаризма). В целом диагностика опухоли при избытке или недостатке секреции гормона достаточно сложна. Опухоли гипофиза диагностируются чаще у женщин репродуктивного возраста, поскольку даже легкое изменение гормональной среды нарушает многочисленные гормональные взаимодействия, необходимые для сохранения нормального менструального цикла.
У мужчин и женщин в постменопаузе небольшие колебания уровней гормонов (избыток или дефицит) обычно не выявляются в течение нескольких лет. Чаще аденомы гипофиза диагностируются случайно в ходе лучевой диагностики, назначенной по поводу иных причин. Даже тщательная эндокринологическая диагностика пациентов со случайно обнаруженными опухолями позволяет выявить гипер- или гипосекрецию гормонов гипофиза только у небольшой доли пациентов, и подобные опухоли со временем обычно не ↑.
Помимо ситуации с нарушением гормональной функции, подозревать объемное образование гипофиза можно при развитии головных болей и нарушениях полей зрения. Головные боли развиваются у 33-72% пациентов с поражениями гипофиза, причем эта доля выше среди женщин (22%), нежели мужчин (11%), в общей популяции лиц, жалующихся на головные боли.
Давление объемного образования на иннервированную ТМО может объяснять головную боль, но ДД головной боли, связанной с поражением гипофиза и иными причинами, может оказаться сложной. Головные боли, обусловленные поражениями гипофиза, чаще отмечаются у женщин, пациентов с кистами кармана Ратке и апоплексией гипофиза. Давление опухоли также обусловливает проблемы с височными полями зрения при макроаденомах, которые расширяются в зону выше турецкого седла и упираются в зрительный перекрест.
Верхние и височные поля зрения поражаются чаще всего, при этом тяжелое их нарушение можно обнаружить в ходе контрольного исследования. Степень утраты полей зрения зависит от степени фиксации гипофиза к турецкому седлу, вида расширения и степени роста. При наличии на МРТ каких-либо признаков того, что опухоль находится близко к перекресту или компримирует его, необходимо провести формальное исследование полей зрения.
В целом чем раньше начинают лечение с декомпрессией перекреста (при помощи хирургического вмешательства, а в случае пролактиномы, реагирующей на медикаментозную терапию, — при помощи соответствующих ЛП), тем более вероятно восстановление зрения; но улучшение зрения отмечается даже спустя несколько месяцев после нарушения полей зрения.
Диагностика аденом гипофиза, активно секретирующих гормоны, основана на провокационных пробах (табл. 7).
в) Лечение:
1. Хирургическое лечение. Первая линия лечения опухолей гипофиза, требующих терапии, - хирургическое вмешательство. Основное исключение - пролактиномы (даже макроаденомы, обусловливающие нарушения полей зрения, головные боли и признаки селективного гипопитуитаризма) - для них первой линией лечения считается медикаментозная терапия. Показания к хирургии: декомпрессия при объемных образованиях, профилактика дальнейшего ↑ опухоли и нормализация уровней гормонов.
Эндоскопический транссфеноидальный доступ стандартный при проведении декомпрессии или экстирпации. Субфронтальная краниотомия применяется лишь при опухолях, требующих обширного эксплоративного доступа в случае распространения за пределы турецкого седла. Транссфеноидальные вмешательства эффективны: частота осложнений - <5%, а смертность - <1% в опытных центрах; потенциальные последствия - синусит, кровотечение, утечка СМЖ, гипопитуитаризм, повреждение зрительного нерва.
У ~5% пациентов развивается транзиторный послеоперационный несахарный диабет, который персистирует лишь в редких случаях. 80-90% микроаденом и лишь 30-60% макроаденом полностью устраняются при транссфеноидальной аденомэктомии, но у большинства пациентов отмечается значимое улучшение уровней гормонов. Даже после хирургического излечения 10-20% опухолей рецидивируют в течение нескольких лет, что проявляется гиперсекрецией их гормонов, при этом рецидив более вероятен при распространении опухоли в пространство над турецким седлом или ее фрагментации в ходе удаления.
2. Лучевая терапия. Лучевую терапию (обычно в дозе 45 Гр) можно назначить в качестве адъювантной после хирургического вмешательства либо в комбинации с медикаментозной терапией. Стереотаксическая лучевая терапия киберножом может обеспечить доставку всей дозы в рамках одного сеанса лечения вместо пяти недель традиционной наружной лучевой терапии. Терапия киберножом позволяет избежать поражения критичных радиочувствительных структур, но эффект может проявиться спустя несколько месяцев и даже лет.
Протонная терапия может проводиться при поражениях, локализованных внутри турецкого седла, но она не доступна широко. Лучевая терапия гарантирует полную ремиссию, и она наиболее полезна при нефункционирующих макроаденомах, а также у пациентов с остаточными послеоперационными или видимыми опухолями. Осложнения обычно связаны с конкретными дозами - к ним относятся частичный или полный гипопитуитаризм (50-70% пациентов), развитие вторичных опухолей в поле облучения (~2% пациентов в течение 20 лет), когнитивная дисфункция, повреждение зрительного нерва, инсульт.
По данным исследований, стереотаксическая лучевая терапия обусловливает сопоставимую частоту осложнений с появлением гипопитуитаризма, но меньшую частоту инсульта по сравнению со стандартной наружной лучевой терапией.
3. Медикаментозная терапия. Бромокриптин и каберголин (агонисты дофамина) - на сегодняшний день ЛП выбора для лечения пролактином. Эти ЛП ↓ размер опухоли и индуцируют быстрое Ф уровней пролактина. Они также могут помочь в лечении акромегалии, но ↓ размера опухоли и уровней гормона роста менее выражено по сравнению с пролактиномами, и обычно они лучше работают при одновременной секреции опухолью и пролактина, и гормона роста.
Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид, пасиреотид), подавляющие секрецию гормона роста, ТТГ и АКТГ могут применяться в лечении акромегалии, болезни Кушинга и ТТГ-продуцирующих опухолей. Остальные ЛП (кетоконазол, метирапон, этомидат, митотан), используемые в лечении болезни Кушинга, ингибируют биосинтез стероидов, но эти ЛП обладают побочными эффектами, что отрицательно сказывается на приверженности к терапии. Кроме того, поскольку большинство опухолей не могут контролироваться этими ЛП, они в первую очередь применяются для Ф уровней кортизола перед операцией или в качестве адъювантной послеоперационной терапии.
Гормональные эффекты функционирующих опухолей гипофиза также могут устраняться блокаторами рецепторов. Например, пэгвисомант (аналог гормона роста) конкурентно связывается с рецептором гормона роста и может применяться в лечении акромегалии. Мифепристон блокирует взаимодействие кортизола с его рецептором и полезен в лечении синдрома Кушинга, особенно помогая с контролем уровня глюкозы. Но эти ЛП влияют не на размер и рост опухоли, а лишь на биологические эффекты данного гормона в периферических тканях.
