а) Патофизиология. Гипопитуитаризм — состояние, при котором отмечается дефицит одного или нескольких гормонов гипофиза. Распространенность составляет 290-455 случаев на млн населения, а заболеваемость — 42 случая на млн населения в год. Гипопитуитаризм делят на 2 основные категории: врожденный (с известными и неизвестными генетическими причинами) и приобретенный (табл. 1).
Хотя врожденные типы могут сопровождаться дефицитом одного или нескольких гормонов гипофиза, приобретенные типы гипопитуитаризма обычно характеризуются дефицитом нескольких гормонов гипофиза. Пангипопитуитаризм — недостаточность всех гормонов гипофиза. Помимо врожденных и приобретенных дефектов, гипопитуитаризм может быть связан с патологией гипоталамуса.
Клинические проявления несахарного диабета и гипопитуитаризма обычно свидетельствуют о комбинированных гипоталамо-гипофизарных дефектах. Кроме того, наличие гиперпролактинемии свидетельствует о прерывании гипоталамического дофаминергического ингибирования пролактина, что может быть связано с патологией гипоталамуса.
Врожденные дефекты обычно выявляются вскоре после рождения, когда становятся очевидными последствия отсутствия гормонов гипофиза (задержка роста и развития). Приобретенный гипопитуитаризм быстрее всего проявляется у женщин репродуктивного возраста, поскольку любое нарушение гипоталамуса или гипофиза с большой вероятностью обусловливает нарушение менструального цикла.
Нормальный менструальный цикл требует слаженной работы нескольких гормонов, которые чрезвычайно чувствительны к изменениям уровней гормонов гипофиза. У мужчин всех возрастов и женщин в постменопаузе гипопитуитаризм обычно протекает несколько лет незамеченным до постановки диагноза. У подобных пациентов симптомы могут быть неспецифичными или не диагностироваться многие годы после начала гипопитуитаризма.
Клиническое описание дефицита отдельных гормонов представлено в следующих параграфах. Хотя дефицит гормона роста может отмечаться у 60% пациентов с гипопитуитаризмом, подобный дефицит у взрослого не приведет к развитию таких значимых симптомов, как малый рост. При дефиците нескольких гормонов клинические проявления во взрослом возрасте могут быть скрытыми (изменения кожи, ухудшение сексуальной функции, ↓ мышечной массы, ↑ массы жировой ткани).
Генетические дефекты могут отмечаться на каждом уровне гипоталамо-гипофизарной оси (гипоталамические факторы, рецепторы для гипоталамических рецепторов, гены гормонов гипофиза). У таких пациентов отмечается врожденная недостаточность специфической функции гипофиза с развитием ранних дефектов роста, отсроченного полового созревания или гипотиреоза. Дефекты в генах, кодирующих конкретный гормон, почти всегда обусловливают низкую сывороточную концентрацию гормона, а такие факторы, как гены PIT1 и PROP1, могут нарушать дифференцировку клеток гипофиза.
Кроме того, рецепторы гормона гипофиза в соответствующих железах могут оказаться дефектными, тем самым обусловливая резистентность к действию гормонов гипофиза. Наконец, генетические дефекты в гене, кодирующем гормон или рецептор гормона, могут привести к выраженному дефициту гормона.
Молекулярная основа вышеописанных петель отрицательной обратной связи до конца не ясна. Если описать кратко, наличие гормона на родственном рецепторе обусловливает конформационные изменения комплекса «рецептор-гормон», при этом запускается рекрутинг кофактора из цитоплазматической или нуклеоплазматической среды. При этом кофактор может служить 1) коактиватором с активностью гистондеацетилазы, обеспечивающим разворачивание ДНК и транскрипцию реакционного гена гормона, или 2) корепрессором, выключающим ген.
Приобретенные дефекты (опухоль, а конкретно — макроаденома в турецком седле) — наиболее распространенная причина гипопитуитаризма. Рост опухоли в пределах костного турецкого седла может способствовать компрессии нормальных клеток гипофиза, что приводит к нарушению их функции. Облучение гипофиза, инфаркт гипофиза, хирургические вмешательства и инфильтративные заболевания могут нарушать нормальную работу гипофиза. Помимо структурных поражений клеток, дисфункция может возникать вследствие недостаточности питания, критической патологии и психиатрических заболеваний.
Диагноз гипопитуитаризма у пациентов с секретирующими или несекретирующими опухолями гипофиза обычно подразумевает комбинацию оценки базальных уровней гормонов и уровней гормонов на стимуляционных пробах (табл. 2). Хотя существует множество анализов, у каждого существуют преимущества и недостатки, и выбор анализа может зависеть от возраста пациента и клинических условий. Иногда могут проводиться несколько анализов, если результаты одного из них противоречивы. Лечение подразумевает заместительную терапию гормонами (табл. 3).
б) Гипофизит. Воспаление гипофиза известно под названием «гипофизит», при этом он считается первичным, когда изолированное воспаление гипофиза не обусловлено иными воспалительными заболеваниями, инфекциями или ЛП. Гистологически наиболее распространен лимфоцитарный гипофизит, который в три раза чаще отмечается у женщин, обычно на четвертом десятилетии жизни. Ранее полагали, что лимфоцитарный воспалительный гипофизит в первую очередь развивается в конце беременности или в течение первых нескольких месяцев после родов; но редкие случаи описаны и среди мужчин и детей.
Прочие гистологические типы (гранулематозный и ксантоматозный гипофизит) не ассоциируются с беременностью, хотя они также чаще встречаются у женщин. Более редкая форма (плазмацитарный или IgG4-ассоциированный гипофизит) отмечается чаще у мужчин в соотношении 2:1 и обычно встречается на седьмом десятилетии жизни. Кроме того, случаи IgG4-ассоциированного гипофизита также сопровождаются поражением иных органов. Этиология всех форм гипофизита неизвестна, и ауто-АГн в гипофизе еще предстоит установить.
Основные симптомы у пациентов с гипофизитом — головные боли, а также признаки дефицита нескольких гормонов аденогипофиза. Несахарный диабет регистрируется у половины пациентов, а у большинства отмечается легкая гиперпролактинемия. Диагноз обычно нельзя подтвердить только при помощи лучевой диагностики. МРТ не может достоверно дифференцировать гипофизит и аденому гипофиза, но при гипофизите обычно наблюдается диффузное ↑ гипофиза при нормальном размере турецкого седла и утолщении ножки по средней линии.
Диагностика может осуществляться с учетом радиологических и клинических характеристик в ходе или сразу после беременности, а также при наличии в ближайшем анамнезе приема анти-CTLA-4 ЛП (антицитотоксический Т-лимфоцитарный АГн-4 — ингибитор иммунных контрольных точек) в течение нескольких месяцев до начала симптомов (головные боли и слабость).
Но окончательный диагноз обычно устанавливают посредством биопсии. Операция может быть показана при необходимости проведения биопсии, неясном анамнезе или наличии объемного эффекта. Тщательная оценка функции гипофиза обязательна даже у пациентов, которым не предстоит операция, поскольку иначе они могут умереть от недиагностированной вторичной недостаточности коры надпочечников. Прогноз при гипофизите неясен, но и структурные, и функциональные нарушения иногда могут разрешаться спонтанно. ГКС в физиологических дозах могут непосредственно влиять на лимфоцитарную инвазию при лимфоцитарном гипофизите, но для такой редкой патологии не проводились проспективные испытания по оценке эффективности лечения.
в) Апоплексия гипофиза. Поражение гипофиза может быть обусловлено кровоизлиянием, инфарктом или обоими факторами. При развитии внезапного, а иногда обширного геморрагического инфаркта в гипофизе данное состояние называют апоплексией. Сочетание головной боли, рвоты, нарушения зрения и сознания вкупе с гемодинамической нестабильностью неспецифично для апоплексии гипофиза, но ↑ настороженность в отношении нее (табл. 4). Зачастую данная яркая клиническая картина позволяет пациенту впервые узнать о наличии у него потенциальной опухоли гипофиза.
Бессимптомное кровоизлияние или инфаркт опухоли гипофиза могут возникать у 10-25% пациентов, но истинная апоплексия развивается всего у 2-10% пациентов с опухолями гипофиза.
Локализация головной боли может варьировать от ретроорбитальной до одно- или двухсторонней в височных областях в острую фазу апоплексии. По мере разрешения геморрагического инфаркта у пациента зачастую сохраняется гипопитуитаризм.
Определенные состояния могут предрасполагать к развитию апоплексии гипофиза (табл. 5). Хотя все крупные опухоли гипофиза находятся в группе риска по развитию геморрагического инфаркта, он наиболее типичен для определенных функциональных опухолей гипофиза (например, при болезни Кушинга или акромегалии). Почти у 25% всех пациентов с апоплексией отмечается недостаточно контролируемая АГ.
Главные симптомы и последствия апоплексии обусловлены повышенным давлением в костных стенках турецкого седла, где располагается опухоль. Внезапное ↑ объема турецкого седла вследствие накопления крови и отека обусловливает ↑ давления. Данное ↑ и раздражение мозговых оболочек приводят к развитию неврологических симптомов, описанных в табл. 4, в том числе ↑ давления в пещеристом синусе, параличу ЧМН, а также битемпоральной гемианопсии. Экстравазация крови в субарахноидальное пространство способствует раздражению мозговых оболочек.
1. Диагностика. Своевременная диагностика у пациентов, обратившихся за помощью с триадой симптомов (головная боль, рвота, нарушение зрения), необходима во избежание смерти или необратимых неврологических нарушений. Клиническая диагностика пациента должна начинаться с тщательного сбора анамнеза у пациента (при достаточном уровне сознания) или членов его семьи. Наличие опухоли гипофиза в анамнезе может вызывать настороженность в отношении апоплексии. Более неочевидные симптомы, связанные с дисфункцией гипофиза (гипофункция ЩЖ, надпочечников, половых желез) также может помочь. Краеугольный камень диагностики — экстренная лучевая диагностика.
Т2-взвешенные МРТ-сканы — метод выбора, их необходимо экстренно получить у всех пациентов с нарушениями зрения. КТ может оказаться полезнее при недоступности или невозможности проведения МРТ. Экстренное проведение биохимического анализа крови (с определением уровня электролитов, функции почек и печени), ОАК с подсчетом тромбоцитов и ПВ может оказаться полезным. Поскольку более чем у 80% пациентов отмечается эндокринная дисфункция, может помочь экстренное измерение уровней свободного Т4, ТТГ, пролактина и случайного уровня кортизола. Анализы на прочие гормоны гипофиза (ЛГ, ФСГ, эстрадиол или тестостерон, гормон роста, инсулиноподобный фактор роста-1) проводятся более медленно и менее полезны (а также менее важны в рамках первичной диагностики и лечения).
Исследование СМЖ обычно не несет диагностической ценности и не требуется в случае определенного диагноза апоплексии. Но при развитии кровотечения в СМЖ в результате апоплексии в ней можно обнаружить эритроциты, а также ↑ уровня белка и ксантохромию.
ДД апоплексии гипофиза подразумевает исключение иных заболеваний, которые могут проявляться головной болью, рвотой, нарушениями зрения и гемодинамической нестабильностью: инфекция [менингит], тромбоз пещеристого синуса, мигрень, кровоизлияние в кисту кармана Ратке, неукротимая рвота беременных. Все эти заболевания сами по себе относятся к неотложной патологии, требующей специфического лечения.
2. Лечение и прогноз. Первичное лечение подразумевает стабилизацию гемодинамики в/в болюсным введением 0,9% р-ра NaCI для поддержания нормальной перфузии тканей; также обычно назначают высокие дозы парентеральных ГКС (в/в гидрокортизон 100 мг Q8H). Хотя у 80% пациентов после апоплексии сохраняется остаточный гипопитуитаризм (с хирургической декомпрессией и без нее), у некоторых пациентов сразу не отмечается симптомов гипопитуитаризма. Кроме того, отмечаются случаи и рецидивирующей апоплексии. МРТ гипофиза нужно проводить с интервалами 3-6 мес, пока его анатомия не станет стабильной, а затем ежегодно на протяжении 5 лет.
Спустя месяц после выписки и восстановления после острой патологии пациентам назначают повторные эндокринные анализы для диагностики персистирования эндокринных дефектов. Повторные анализы подтвердят, нужна ли пациенту пожизненная заместительная гормональная терапия.
г) Синдром пустого турецкого седла. Синдром пустого турецкого седла — радиологический диагноз, который относится к обнаружению в ходе лучевой диагностики наличия СМЖ в турецком седле в комбинации с уплощением гипофиза (рис. ниже). Обычно его обнаруживают случайно при проведении МРТ или КТ черепа в связи с проблемами, не относящимися к гипофизу. Оно может оказаться первичным или приобретенным, когда дефект в диафрагме седла допускает выпячивание паутинной оболочки внутрь седла. Если это выпячивание существует несколько лет, седло ↑ (вероятно, вследствие постоянного ↑ ВЧД). Первичное пустое турецкое седло чаще встречается у женщин и может сопровождаться доброкачественной внутричерепной гипертензией.
Магнитно-резонансная томограмма при синдроме пустого турецкого седла. А. Сагиттальная проекция после контрастирования. Обратите внимание на пустоту в области турецкого седла (большая стрелка) с компрессией нормального гипофиза в турецком седле (малая тонкая стрелка). В. Корональная проекция после контрастирования. Турецкое седло заполнено спинномозговой жидкостью и кажется пустым
Функция гипофиза обычно в норме, но у 10% пациентов отмечается легкая гиперпролактинемия, вероятно, из-за растяжения ножки гипофиза. У пациентов с приобретенным синдромом пустого турецкого седла в анамнезе может отмечаться инфаркт гипофиза, хирургическое вмешательство или его облучение. После диагностики пустого турецкого седла, если у пациента отсутствуют симптомы, отсутствует необходимость измерения уровней гормонов, за исключением случаев подозрения на клиническую патологию, связанную с гипофизом. Поскольку функция гипофиза обычно в норме, специфического лечения не требуется. Но при подозрении на гипопитуитаризм необходимо провести вышеописанное исследование.
д) Другие причины гипопитуитаризма. Функциональные причйны нарушения функции гипофиза могут отмечаться при тяжелой недостаточности питания. Подобная депривация питания может возникать у пациентов в критическом состоянии при тяжелой депривации калорий или при нервной анорексии. В обоих примерах, вероятно, принимают участие центральные (гипоталамические или на более высоком уровне) механизмы и молекулярные медиаторы (например, кахексины и ФНО), ингибирующие высвобождение гормонов гипофиза. Данная форма гипопитуитаризма обычно обратима при улучшении ситуации с потреблением калорий. Отложение и инфильтрация амилоидного белка при амилоидозе или железа при гемохроматозе могут обусловить гипопитуитаризм.
