В различных условиях лекарственный препарат (ЛП) может действовать по-разному: в одном случае эффект может отсутствовать, во втором наблюдается желаемое действие, в третьем развивается токсическое действие.
Врач обязан знать, как подобрать схему применения ЛС для эффективного и безопасного лечения различных патологических состояний. Для решения данной задачи необходимо понимать принципы фармакокинетики, то есть судьбу лекарственного вещества в организме, фармакодинамики, то есть связь между концентрацией лекарственного вещества (ЛВ) и эффектом (рис. 1).
Рисунок 1. Схематическое изображение транспорта и распределения лекарственных препаратов в организме. Указана взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой
В этой и последующих статьях на сайте рассматриваются основные понятия фармакокинетики и фармакодинамики, предложены рекомендации по использованию этой информации для выбора оптимальной терапии. Кратко освещены вопросы лекарственного взаимодействия, нежелательной лекарственной реакции (НЛР), рекомендованы способы их выявления и минимизации в условиях клинической практики.
В отдельных статьях на сайте обсуждается растущее значение данных фармакогеномики при подборе персонализированной терапии, задачи которой не исчерпываются только профилактикой или прогнозированием НЛР.
а) Путь введения. Наиболее эффективный способ введения ЛС напрямую в системный кровоток — в/в болюсное введение. В этом случае вся доза ЛП немедленно поступает в системный кровоток.
Такую же дозу ЛС можно ввести в/в в течение более длительного периода времени, но при этом снижается пиковая плазменная концентрация ЛП, увеличивается период полувыведения ЛП в системном кровотоке. Помимо в/в существует множество других путей введения ЛС, в том числе сублингвальный, пероральный, трансдермальный, ректальный, ингаляционный, п/к, в/м.
Использование альтернативных путей введения позволяет значительно снизить резорбцию ЛП или отсрочить их поступление в системный кровоток.
б) Всасывание. Всасывание — процесс поступления ЛС из места введения в системный кровоток. Многие вещества преодолевают мембранный барьер путем пассивной диффузии. При пассивной диффузии попадание ЛП в системный кровоток прямо определяется количеством ЛВ в свободной форме на поверхности клеток мембран.
Из этого следует, что скорость всасывания ЛС определяется концентрацией его в свободной форме в растворе, контактирующем со всасывающей поверхностью. Следовательно, факторы, влияющие на высвобождение ЛВ, будут влиять и на всасывание.
Эту зависимость, например, можно использовать при разработке пролонгированных лекарственных форм, обеспечивающих медленное высвобождение действующего вещества в циркулирующую кровь за счет увеличения периода всасывания ЛП. Один из примеров — пролонгированные формы пероральных антигистаминных ЛС; скорость всасывания данных ЛП зависит от скорости их растворения в ЖКТ.
Увеличить период действия ЛС можно за счет использования трансдермальных лекарственных форм (например, в случае нитроглицерина) или форм для в/м введения, обеспечивающих формирование депо ЛП (например, бензатин-пенициллин).
в) Эффект "первого прохождения". При приеме внутрь некоторые ЛП относительно эффективно всасываются, поступают в воротную вену и, как следствие, проходят через печень, где метаболизируются еще до попадания в системный кровоток.
Данное явление носит название «эффект первого прохождения» («пресистемный метаболизм»). В таких случаях предпочтительно использовать иные, чем пероральный, пути введения ЛС. Яркий пример ЛП с эффектом «первого прохождения» — нитроглицерин, который хорошо всасывается, но подвергается интенсивной биотрансформации в печени.
Однако достаточной концентрации нитроглицерина в системном кровотоке можно достичь в случае использования форм для сублингвального или трансдермального введения.
г) Биодоступность. ЛС может всасываться в системный кровоток неполностью. Биодоступность конкретного ЛП — доля (в англ. fraction, отсюда общепринятое обозначение биодоступности букой F) введенной дозы, которая в итоге поступила в системный кровоток. Биодоступность рассчитывают как отношение количества ЛП, поступившего в системный кровоток из места введения, к количеству ЛП, которое оказывается в циркулирующей крови после в/в введения (то есть, по сути, на общее количество введенного ЛП).
Биодоступность может варьировать от 0, в случае если ЛС не поступает в системный круг кровообращения, до 1, если вся введенная доза попадает в кровоток. Биодоступность зависит от конкретной лекарственной формы из-за различий во всасывании активного вещества. Эта проблема особенно остро стоит в существующих условиях роста терапевтического использования воспроизведенных ЛП (генериков) из-за изменений в лекарственных формах оригинальных ЛП.
д) Распределение. После поступления ЛВ в системный кровоток (напрямую после в/в введения или после всасывания) оно распределяется по тканям организма, сначала с наибольшим, а затем и менее активным кровоснабжением. Наилучшим способом оценить распределение будет построение графика изменения логарифма концентрации ЛВ в плазме крови во времени (рис. 2).
Рисунок 2. График зависимости изменений концентрации лекарственного вещества в плазме крови от времени. Ось ординат — концентрация лекарственного препарата (логарифмическая шкала), ось абсцисс — время в минутах. Кривая состоит из двух фаз: фазы распределения (быстрое уменьшение концентрации лекарственного препарата после введения) и фазы элиминации (экспоненциальное снижение концентрации). Пунктирной линией отмечена экстраполяция значений начальной концентрации лекарственного препарата (Сp0). Период полувыведения лекарственного препарата (Т1/2) можно рассчитать на основании данных фазы элиминации как время, необходимое для снижения концентрации лекарственного препарата в 2 раза. На графике этот показатель представлен как время, необходимое для снижения концентрации от Сa до 1/2Сa
При в/в введении распределение приходится на фазу быстрого снижения концентрации в плазме крови после введения ЛП. Снижение концентрации связано с поступлением ЛП в ткани.
Вслед за фазой распределения на представленном графике следует фаза элиминации (см. далее), данная фаза характеризуется достижением равновесия между концентрациями ЛП в плазме и в тканях. Считается, что плазменная концентрация ЛП во время этой фазы прямо коррелирует с действием ЛС.
е) Объем распределения (Vd). Термин «объем распределения» (Vd) — отношение количества введенного в организм ЛВ к его концентрации в плазме крови. Данный показатель рассчитывают посредством деления дозы, в конечном итоге поступающей в системный кровоток, на значение плазменной концентрации в нулевой момент времени (Сp0):
Vd = доза/Сp0 (1).
Значение Сp0 можно рассчитать посредством экстраполяции данных за фазу элиминации на нулевой момент времени (рис. 2). Более точно суть показателя описывает термин «кажущийся Vd», поскольку он обозначает кажущийся объем, необходимый для размещения всего количества ЛП исходя из предположения о его распределении по всему организму в той же концентрации, что и в плазме крови. В табл. 1 представлены сведения о фармакокинетике часто применяемых ЛП нескольких классов, которые отражают существенную вариабельность Vd.
Например, дигоксин имеет большой Vd (>5 л), тогда как этот показатель у глимепирида относительно мал (0,18 л). Как будет показано далее, фармакокинетический показатель Vd подходит для расчета нагрузочной дозы и оценки влияния изменений различных параметров на период полувыведения ЛП.
ж) Элиминация. Выведение ЛС из организма осуществляется посредством двух основных механизмов: выведение печенью, при котором ЛВ подвергается метаболизму в печени и выводится через желчные пути, выведение почками, при котором оно выводится из циркулирующей крови посредством клубочковой фильтрации или канальцевой секреции.
Скорость выведения печенью и почками для большинства ЛС пропорциональна концентрации ЛВ в плазме крови. Для описания этой зависимости часто используют термин «кинетика первого порядка». Для оценки элиминации используют два показателя: клиренс и период полувыведения.
1. Клиренс. Эффективность элиминации можно оценить путем определения скорости выведения ЛВ из циркулирующей крови. Клиренс ЛВ — это показатель, характеризующий объем плазмы крови, очищаемой от ЛВ за единицу времени. Ему близок клинический показатель, используемый для оценки функции почек, а именно клиренс креатинина, обозначающий объем плазмы крови, очищаемый от креатинина за одну минуту.
Общий клиренс (Cltot) — скорость элиминации ЛВ всеми возможными путями (Eltot), поделенная на концентрацию ЛВ в плазме крови (Сp):
Cltot = Eltot/Cp (2).
ЛП могут выводиться из организма при участии разных органов, но основные механизмы — почечный и печеночный клиренс. Общий клиренс (Cltot) можно описать как сумму клиренсов для каждого органа. Для большинства ЛП этот показатель фактически равен сумме почечного и печеночного клиренса:
Cltot = ClRen + ClHep (3).
В табл. 1 показан значительный разброс значений клиренса у широко применяемых ЛП: у одних ЛП (например, фенобарбитала) наблюдается относительно низкий клиренс (<5 мл/мин), у других (например, ацетилсалициловой кислоты) клиренс относительно высок (>500 мл/мин). Аминогликозиды практически полностью выводятся почками, тогда как ацетилсалициловая кислота, карбамазепин, фенитоин выводятся почками <5%.
Клиренс ЛП зависит от нескольких факторов: интенсивности кровотока через соответствующий орган, степени связывания ЛП с белками, активности процессов клиренса в органах, осуществляющих элиминацию (например, от СКФ и канальцевой секреции в почках, активности ферментов в печени). Клиренс ЛП не зависит от его распределения в организме (Vd), так как механизмы клиренса воздействуют только на ЛП в циркулирующей крови.
2. Период полувыведения. Продолжительность периода выведения ЛП из организма зависит от клиренса и Vd. Константа скорости элиминации первого порядка (Кe) обозначает долю кажущегося Vd, которая очищается от ЛП за единицу времени в период экспоненциального выведения ЛП из плазмы крови (фаза элиминации):
Кe = Cl/Vd (4)
Значение этой константы для конкретного ЛП можно определить путем построения графика зависимости логарифма концентрации ЛВ от времени (см. рис. 2) и измерения угла наклона прямой линии, полученной в экспоненциальной фазе (элиминации).
Оптимальный показатель для обозначения времени, необходимого для элиминации ЛП, — период его полувыведения (Т1/2), равный времени двукратного снижения концентрации ЛП в плазме крови в фазе элиминации. Если представить это в виде математической зависимости, то Т1/2 равен натуральному логарифму 2 (соответствующему снижению концентрации ЛП в 2 раза), разделенному на Кe.
Если в формуле (4) подставить значение Кe и рассчитать натуральный логарифм 2, для расчета Т1/2 можно использовать следующее уравнение:
Т1/2 = 0,693 х Vd/Cl (5).
С помощью этого уравнения можно прогнозировать, что при заданном клиренсе отмечается прямая корреляция между увеличением Vd и увеличением Т1/2. Аналогичным образом при заданном Vd наблюдается обратная корреляция между увеличением клиренса и уменьшением Т1/2. В клинической практике многие патологические состояния могут влиять на Vd и клиренс ЛП.
С учетом различий во влиянии тех или иных заболеваний на Vd и клиренс Т1/2 ЛП может увеличиваться, уменьшаться или оставаться без изменений. По этой причине Т1/2 как таковой — неподходящий показатель для оценки нарушений в процессах элиминации.
Т1/2 целесообразно использовать для прогнозирования продолжительности элиминации ЛП из организма. Для любого ЛП с элиминацией первого порядка можно предполагать, что к концу первого Т1/2 концентрация ЛВ ↓ до 50%, к концу второго Т1/2 — до 25%, к концу третьего — до 6,25%, к концу пятого — до 3,125%.
В целом можно считать, что ЛП практически полностью выводится по истечении 5 Т1/2, когда в организме остается <5% эффективной концентрации ЛВ. В табл. 1 показан значительный разброс значений Т1/2 для некоторых широко применяемых ЛП.
