Как правило, пациенты получают терапию несколькими ЛП даже при лечении одного заболевания и вероятность взаимодействия ЛВ очень высока. Клинические значимые взаимодействия часто наблюдают у ЛП с низким терапевтическим индексом (например, варфарина) и сопровождаются явно наблюдаемым фармакологическим эффектом (например, кровотечением), при этом даже незначительное увеличение дозы ЛП приводит к развитию значимой токсической реакции.
Точно определить распространенность лекарственных взаимодействий в условиях оказания стационарной или амбулаторной помощи сложно, особенно при отсутствии формального и комплексного механизма надзора. По-видимому, риск взаимодействия ЛП повышается, особенно у госпитализированных пациентов в критическом состоянии, которые регулярно получают терапию с назначением >10 ЛП.
Можно выделить 2 основных вида взаимодействия ЛП:
1) фармакокинетическое взаимодействие, вызванное изменением количества ЛП или активного метаболита в месте действия;
2) фармакодинамическое взаимодействие (без изменения фармакокинетики), обусловленное изменением эффекта ЛП.
1. Уменьшение количества лекарственного препарата в месте действия:
- Снижение всасывания. Просвет ЖКТ — область, где последствия лекарственного взаимодействия наиболее явно приводят к снижению всасывания ЛП. Есть несколько причин такого рода взаимодействий. Например, всасывание многих ЛП нарушается из-за физико-химического взаимодействия с другими ЛП. Так, секвестранты желчных кислот колестипол и колестирамин могут связывать ЛС в ЖКТ, в том числе дигоксин и варфарин.
Для предотвращения связывания других ЛП рекомендуется принимать только через 2 ч после колестипола/колестирамина. Еще один вид взаимодействия связан с формированием нерастворимых комплексов тетрациклинов и ионов металлов (антациды, ЛП железа). В данном случае тетрациклины выступают в роли хелатирующих агентов. Снижение всасывания отмечается также при применении таких широко назначаемых ЛС, как, например, комбинация [каолин + пектин] в форме суспензии для лечения диареи.
Подобные ЛП могут значимо подавлять всасывание других применяемых одновременно с ними ЛП (например, дигоксина).
В случае ЛП, особенно чувствительных к изменению уровня pH, может наблюдаться снижение всасывания при их применении вместе с другими ЛП влияющими на уровень кислотности желудка или изменяющими время воздействия низкого pH. Так, например, прием ингибиторов протонной помпы или антагонистов гистаминовых рецепторов 2-го типа сопровождается снижением кислотности желудочного сока, что может приводить к подавлению процессов растворения и последующего всасывания ЛП, являющихся слабыми основаниями (например, кетоконазола).
В свою очередь, ЛП, замедляющие опорожнение желудка (например, алкалоиды белладонны), могут усиливать распад ЛП, неустойчивых к действию кислой среды (например, леводопы), что сопровождается снижением их всасывания.
- Изменение распределения. Прием ЛП с одинаковыми механизмами активного транспорта к месту действия может приводить к снижению их концентрации в месте действия. Классический пример такого взаимодействия — снижение антигипертензивного действия ЛС типа гуанидина при их сочетанном приеме с трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами или некоторыми симпатомиметическими аминами (например, эфедрином).
- Повышение метаболизма. Многие ЛС (в том числе фенобарбитал, фенитоин, этанол, глутетимид, гризеофульвин, рифампицин), как и токсины (сигаретный дым, некоторые хлорированные углеводороды) могут усиливать печеночный метаболизм других ЛП (например, ГКС, циклофосфамида, циклоспорина, некоторых β-адреноблокаторов, теофиллина, варфарина) за счет активизации монооксигеназных ферментов надсемейства цитохрома Р450.
2. Увеличение количества лекарственного средства в месте действия:
- Повышение всасывания. Любой ЛП, повышающий скорость опорожнения желудка (например, метоклопрамид), потенциально способен повышать всасывание ЛП, неустойчивых в кислой среде. Кроме того, ЛП, снижающие перистальтику кишечника (например, холинолитики), могут повышать всасывание ЛП, которые обычно всасываются сравнительно плохо (например, дигоксин в форме таблеток), за счет увеличения продолжительности контакта ЛП с поверхностью, через которую осуществляется всасывание.
- Изменение распределения. Связывание ЛС с белками плазмы крови уменьшает их метаболизм и экскрецию. Лекарственное взаимодействие может быть связано с конкуренцией ЛП друг с другом на данном этапе. Например, сульфаниламиды могут вытеснять барбитураты из связи с сывороточным альбумином. В этом случае концентрация несвязанной фракции барбитуратов повышается и, как следствие, могут возникать НЛР данных ЛП.
- Снижение метаболизма. Одна из наиболее впечатляющих форм взаимодействия ЛП наблюдается при подавлении одним ЛП метаболизма другого ЛП, что ведет к накоплению второго ЛП в организме и существенно повышает риск развития токсических реакций. Подобный тип взаимодействия происходит при одновременном применении меркаптопурина, противолейкозного ЛП с низким терапевтическим индексом, и аллопуринола, часто применяемого для контроля гиперурикемии.
Такое взаимодействие может привести к развитию потенциально опасных для жизни токсических реакций.
Некоторые ЛП могут снижать метаболизм значительного числа ЛП. Например, циметидин может подавлять метаболизм диазепама, имипрамина, лидокаина, пропранолола, хинидина, теофиллина и варфарина. Амиодарон подавляет метаболизм блокаторов кальциевых каналов, фенитоина, хинидина, варфарина. Особенно важно учитывать Т1/2 амиодарона, который составляет 1-2 мес. Снижение метаболизма другого ЛП наблюдается в течение нескольких месяцев после прекращения терапии амиодароном.
ЛП, метаболизм которых подавляется целым рядом ЛП: например, метаболизм антикоагулянта варфарина снижается не только под действием циметидина и амиодарона, но также под действием многих других ЛП, включая этанол, аллопуринол, дисульфирам, метронидазол, фенилбутазон, сульфинпиразон (сульфаметоксазол + триметоприм). Метаболизм фенитоина снижается под действием хлорамфеникола, клофибрата, дикумарола, дисульфирама, изониазида (при замедленном ацетилировании), фенилбутазона, вальпроевой кислоты.
Несмотря на то что в большинстве таких взаимодействий участвуют ферменты, обеспечивающие метаболизм ЛВ в печени, некоторые ЛП также могут оказывать действие и не на печеночные ферменты. Наиболее известным примером является «сырный синдром», который может возникнуть у пациентов, получающих терапию неселективными ингибиторами МАО, при употреблении в пищу продуктов, которые содержат тирамин (например, зрелые сыры или копченое мясо). В условиях ингибирования фермента происходит накопление тирамина, обладающего симпатомиметическим действием, повышая выброс катехоламинов.
- Снижение экскреции. ЛС могут конкурировать за связывание с активными переносчиками в почках. В большинстве случаев в такое взаимодействие вступают переносчики кислот. Наиболее известный пример такого взаимодействия — подавление пробенецидом транспорта пенициллина, что ведет к снижению клиренса пенициллина и, как следствие, повышению его концентрации в плазме крови. Ранее это взаимодействие использовали для достижения максимального эффекта терапии пенициллином.
Аналогичное снижение почечной экскреции метотрексата можно наблюдать при применении салицилатов, фенилбутазона, пробенецида. Активный транспорт ЛС, представляющих собой основания (например, прокаинамида), может снижаться под действием другого ЛП (например, циметидина, амиодарона).
б) Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных препаратов. При фармакодинамическом взаимодействии ЛВ воздействуют друг на друга на уровне рецептора (мишени) или могут оказывать дополнительное воздействие на определенных участках поверхности клеток. Примером первого случая является взаимодействие пропранолола и эпинефрина: пропранолол блокирует β-адренорецепторы, в результате чего эпинефрин беспрепятственно воздействует на а-адренорецепторы. Это нежелательное взаимодействие может привести к развитию тяжелой АГ.
Существует множество примеров дополнительного воздействия ЛП при одновременном применении. Ацетилсалициловая кислота способна увеличивать продолжительность кровотечения за счет воздействия на тромбоциты и может вступать во взаимодействие с варфарином, что влияет на свертываемость крови. В результате повышается риск возникновения кровотечения.
ЛП для лечения заболеваний сердца, в частности β-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов, при одновременном применении оказывают дополнительное неблагоприятное инотропное действие, что ведет к повышению риска развития СН.
в) Диагностика и профилактика взаимодействия лекарственных препаратов. Для выявления риска взаимодействия между ЛП следует крайне настороженно относиться ко всем случаям одновременного применения нескольких ЛП. Поскольку перечень известных и предполагаемых лекарственных взаимодействий постоянно растет, врач не сможет запомнить все или хотя бы многие из наиболее вероятных примеров. В настоящее время существует целый ряд веб-сайтов, на которых представлена актуальная информация о взаимодействии ЛП.
При определенных клинических обстоятельствах следует проявлять особую настороженность в отношении возможных лекарственных взаимодействий.
• Следует внимательно оценивать риски при назначении любого ЛП с низким терапевтическим индексом (табл. 2).
• По мере увеличения числа комбинаций ЛП наблюдается непропорциональное повышение риска взаимодействия между ними, особенно если одновременно применяется >10 ЛП.
• Повышенный риск взаимодействия ЛП наблюдается у пациентов в критическом состоянии с мультисистемными заболеваниями, нарушением функции почек, печени, сердца или легких. Также риск лекарственного взаимодействия может повышаться у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита, которые страдают иммунной недостаточностью и вынуждены принимать большое число ЛП.
• В группу риска также входят пациенты с различными расстройствами психики и поведения (например, при наркотической зависимости, связанной как с применением большого числа рецептурных ЛП, так и с употреблением запрещенных веществ, алкоголя).
Все чаще встречается еще одна форма лекарственного взаимодействия, а именно взаимодействие между компонентами пищевых продуктов (например, грейпфрутовым соком) или натуральными (в частности, растительными) продуктами с ЛП.
Подавляя активность ферментов системы цитохрома Р450 3А4 в кишечнике, грейпфрутовый сок может вызывать повышение концентрации ЛП, в метаболизме которых участвуют эти ферменты (например, саквинавира, циклоспорина, верапамила), что ведет к развитию токсических или нежелательных лекарственных реакций. В настоящее время установлено, что целый ряд пищевых и растительных продуктов могут влиять на активность ферментов, участвующих в метаболизме ЛП, например цитохрома Р450.
Для профилактики лекарственного взаимодействия можно принять ряд мер.
• При сборе лекарственного анамнеза важно внести в документацию пациента все ЛП, которые он применяет на момент обращения к врачу или применял в последнее время, в том числе рецептурные и безрецептурные ЛП, ЛП, вызывающие привыкание.
• Необходимо регулярно оценивать сделанные пациенту назначения на предмет необходимости продолжения применения того или иного ЛП для сведения к минимуму количества применяемых одновременно ЛП.
• Необходимо проявлять особую настороженность при применении ЛП с низким терапевтическим индексом, для которых установлен высокий риск взаимодействия с другими ЛП (см. табл. 2).
• В клинических условиях высокого риска, в частности у пациентов в критическом состоянии, следует проявлять особенно высокую настороженность в отношении нежелательных лекарственных взаимодействий.
• Нежелательные лекарственные взаимодействия необходимо учитывать при постановке ДД в случае изменения течения заболевания у пациента.
