а) Заболевания почек. При принятии решений относительно коррекции схемы применения ЛП на фоне заболеваний почек необходимо ответить на следующие важные вопросы: являются ли почки основным путем выведения ЛВ? Насколько высока вероятность токсического воздействия при повышении концентрации ЛВ?
Если в обоих случаях ответом является «да», высока вероятность, что при снижении почечного клиренса ЛП будет накапливаться в организме и начнет оказывать токсическое действие. При наличии почечной недостаточности необходимо корректировать схему применения таких ЛП, в частности ЛП с длительным Т1/2 и низким терапевтическим индексом (например, дигоксина).
Для достижения желаемой концентрации с течением времени в условиях пониженного клиренса можно уменьшить дозу ЛП с сохранением интервала его применения (DD) или сохранить дозу с увеличением интервала между применениями (II) или использовать комбинацию указанных способов (DD и II).
В Е-табл. 1 настоящей статьи на сайте показано, каким образом с помощью указанных трех разных подходов можно скорректировать схемы применения некоторых широко применяемых ЛП для компенсации изменений, связанных с нарушением функции почек (информация о фармакокинетических параметрах при нормальной функции почек представлена в табл. 1).
Указанные корректирующие меры позволяют достичь средней концентрации, сопоставимой с таковой при нормальной функции почек, но при этом могут наблюдаться выраженные изменения в величине разброса между пиковой и минимальной концентрациями.
При выборе корректирующей меры врачу следует учитывать не только терапевтический индекс ЛП, но также: 1) необходимость быстрого достижения эффективной концентрации и поддержания ее в узком диапазоне (то есть на уровне средней концентрации, исключая снижения до минимальных значений, при которых ЛП неэффективен), 2) риск токсического воздействия при повышенной (то есть пиковой) концентрации ЛП.
Отмечается корреляция между почечным клиренсом ЛП и клиренсом креатинина (если ЛП выводится посредством клубочковой фильтрации или канальцевой секреции), поэтому при расчете дозы ЛП для пациентов с заболеваниями почек можно ориентироваться на клиренс креатинина благодаря наличию между ним и почечным клиренсом ЛП прямо пропорциональной зависимости.
Клиренс креатинина (Clcr), который используют в качестве расчетной СКФ, можно рассчитать напрямую по концентрации креатинина в сыворотке крови с помощью следующей формулы:
ClCr = [(140 - возраст) х МТ (кг)] / [72 х концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)] (9)
У женщин расчетный клиренс креатинина следует умножить на 0,85.
Примечание: приведенные расчеты применимы только в случае, если концентрация креатинина в сыворотке крови составляет <5 мг/дл, и при этом не происходит быстрого изменения функции почек.
1. Коррекция дозы с учетом клиренса. Доза ЛП для применения при почечной недостаточности (дозаD-R1) прямо пропорциональна дозе, применяемой при нормальной функции почек, (дозаD) в том же соотношении, что и соотношение клиренса ЛП при почечной недостаточности (ClD-RI) к клиренсу при нормальной функции почек (ClD). Таким образом, определить показатель «ДозаD-RI» можно с помощью следующей формулы:
ДозаD-RI = дозаD х [ClD-RI/ ClD] (10)
Можно рассчитать ClD-R1 путем умножения ClD на отношение клиренса креатинина при почечной недостаточности (ClcD-RI) к Clcr при нормальной функции почек:
ClD-RI = ClD x [ClCr-RI/ClCr] (11)
P.S. ЛП могут выводиться из организма при участии разных органов, но основные механизмы — почечный и печеночный клиренс. Общий клиренс (Cltot) можно описать как сумму клиренсов для каждого органа. Для большинства ЛП этот показатель фактически равен сумме почечного и печеночного клиренса:
Cltot = ClRen + ClHep (3).
Как указано в формуле (3), общий клиренс равен сумме клиренсов с использованием почечного и непочечного (как правило, печеночного) механизмов. Предполагается, что любой непочечный клиренс остается нормальным, и коррекция проводится с учетом почечного клиренса при снижении общего клиренса в той степени, в какой снижается почечный клиренс. Дозу ЛП можно рассчитать исходя из общего (скорректированного) клиренса и желаемой концентрации в плазме крови с использованием формулы (7) или (8).
P.S. После достижения равновесной концентрации после 5 Т1/2 в результате непрерывной инфузии или повторного введения ЛП скорость его поступления в организм становится равна скорости элиминации. При в/в применении скорость введения равна скорости инфузии (I); при использовании других путей (например, при приеме внутрь) скорость введения равна дозе за единицу времени (D/t, где D — доза, а t — время). Согласно формуле (7), (общая) скорость элиминации равна Cltot х Сp.
Учитывая, что скорость инфузии равна скорости элиминации в равновесном состоянии, для в/в вводимых ЛП используют следующую формулу:
I = Cltot x Сp (7)
При приеме внутрь доза, введенная за единицу времени, также равна скорости элиминации в равновесном состоянии, и в этом случае используют следующую формулу:
D/t = Cltot х Сp (8)
Эти формулы отражают наличие прямой зависимости между введенной дозой и достигаемой равновесной концентрацией в плазме крови. Это соотношение не зависит от распределения ЛП. С помощью представленных формул можно определить скорость инфузии или интервал и дозу, необходимые для достижения и сохранения определенной концентрации ЛВ в плазме крови.
Тем не менее расчетная доза — единственный критерий для определения необходимой дозы. С помощью мониторинга ответа на применение ЛП или концентрации ЛВ в плазме крови в разные моменты времени после первого применения может потребоваться дополнительная коррекция дозы. С практической точки зрения в большинстве случаев для коррекции дозы в клинических условиях при наличии нарушения функции почек можно руководствоваться опубликованными данными об изменении СКФ (см. Е-табл. 1) и эффективности выведения ЛП посредством диализа.
При составлении схемы медикаментозной терапии для стационарных пациентов с почечной недостаточностью эффективно использовать компьютерные алгоритмы принятия решений.
2. Нагрузочная доза при почечной недостаточности. В случае ЛП, которые у пациентов с нормальной функцией почек применяются в нагрузочной дозе, для быстрого достижения желаемой концентрации можно использовать ту же методику. В случае ЛП, которые обычно применяются без нагрузочной дозы, увеличение Т1/2 вследствие почечной недостаточности может приводить к замедлению накопления ЛВ до равновесной концентрации. В этом случае требуется введение нагрузочной дозы (равной количеству ЛП, необходимому для достижения равновесной концентрации ЛВ при нормальной функции почек).
3. Дополнительные факторы, которые следует учитывать при наличии почечной недостаточности. Вследствие индивидуальных различий между пациентами описанные выше подходы следует рассматривать только как первичные меры для исключения назначения неэффективных (слишком низких) или токсичных (слишком высоких) доз. При проведении поддерживающей терапии рекомендуется отслеживать концентрацию ЛП в крови и, при необходимости, корректировать схему лечения.
Если терапевтическое или токсическое действие ЛП связано с его метаболитом и при почечной недостаточности происходит накопление такого метаболита, данных только о концентрации ЛП может быть недостаточно для планирования терапии. Например, основным метаболитом прокаинамида является N-ацетилпрокаинамид, оказывающий такое же токсическое воздействие, что и исходный ЛП, при слабой антиаритмической активности. При почечной недостаточности в организме накапливается большое количество N-ацетилпрокаинамида, так как его выведение в значительной степени зависит от почечной элиминации.
Знания концентрации прокаинамида недостаточно для точного установления концентрации, необходимой для достижения антиаритмического действия или снижения риска токсического воздействия.
б) Заболевания печени. Несмотря на то что многие ЛП подвергаются биологической трансформации в печени, невозможно дать универсальные рекомендации по коррекции дозы ЛП при заболеваниях печени. В отличие от заболеваний почек, лабораторных исследований, данные которых можно использовать при коррекции дозы, не существует. При значительном снижении способности печени к выработке белков (что отражается на концентрации альбумина и ПТИ) можно предположить снижение клиренса ЛП, подвергающихся метаболизму с участием цитохрома Р-450.
Особую ситуацию представляет портокавальный анастомоз, при котором развивается хроническое заболевание печени с необходимостью коррекции дозы ЛП. При этом состоянии наблюдается не только потенциальное изменение гемодинамики, приводящее к уменьшению кровотока в печени и сопутствующему снижению клиренса, но возможен обход эффекта «первого прохождения», что ведет к повышению концентрации ЛП в системном кровотоке.
Соответственно, ЛС, которые в значительной степени выводятся печенью и предназначены для приема внутрь (например, пропранолол), могут достигать более высокой, потенциально токсической концентрации в системном кровотоке.
в) Нарушения гемодинамики. Уменьшение минутного объема кровообращения и развитие гипотензивных состояний ведет к снижению перфузии органов, в том числе отвечающих за элиминацию ЛП. Как было отмечено ранее для первичных заболеваний почек, при коррекции дозы в случае снижения почечной перфузии можно руководствоваться Clcr. Оценить влияние уменьшения кровотока в печени на фармакокинетику сложнее. В случае ЛП с высоким уровнем печеночной экстракции (например, лидокаина) уменьшение кровотока в печени указывает на необходимость уменьшения дозы.
Изменение гемодинамики также может влиять на распределение некоторых ЛС. Характеристики ЛП с относительно большим Vd (например, лидокаина, прокаинамида, хинидина) могут изменяться при состояниях, сопровождающихся развитием артериальной гипотензии, например при шоке, когда наблюдается уменьшение кажущегося Vd. При уменьшении Vd следует снизить нагрузочную дозу ЛП, чтобы предотвратить достижение его потенциально токсичных концентраций.
В целом при тяжелом нарушении гемодинамики рекомендуется соблюдать осторожность и избегать назначения ЛП в потенциально токсичных нагрузочных и поддерживающих дозах. Следует внимательно отслеживать концентрацию ЛС и клиническое состояние пациента и, при необходимости, корректировать дозу.
г) Подход к устранению последствий передозировки лекарств. Рассмотренные ранее принципы фармакокинетики можно использовать для выбора оптимального варианта детоксикационной терапии в случае передозировки ЛП, особенно в свете возможности проведения гемодиализа/ гемосорбции. Главная задача детоксикационной терапии в этом случае — повысить общий клиренс ЛС за счет элиминации существенной части от общего содержания вещества в организме.
До определенной степени в принятии решения можно руководствоваться значениями Vd и клиренса ЛС. В случае ЛП с большим Vd (например, дигоксина, см. табл. 1) экстракорпоральная детоксикация позволит удалить из организма лишь небольшое количество ЛП, поскольку в данном случае очищению будет подвергаться только плазма крови, а значительная доля активного вещества находится вне системного кровотока. Аналогичным образом гемосорбция мало эффективна в случае ЛС с высоким клиренсом, поскольку она лишь в незначительной степени может повысить элиминацию ЛП.
В табл. Е-1 представлены данные, позволяющие оценить целесообразность проведения гемодиализа для выведения из организма некоторых широко используемых ЛС.
